《Nature》新发现：阿尔兹海默症患者体细胞突变既多又不同？

DNA错误会给细胞带来压力，造成功能障碍。

　　

         

体细胞突变在阿尔茨海默氏症患者的脑细胞中以更快的速度积累，这可能解释了脑细胞死亡的原因，并揭示了治疗的新途径。

DNA错误使细胞应激，造成功能障碍

在脑细胞内，DNA中的错误会随着我们年龄的增长而积累。但在阿尔茨海默氏症患者中，这些错误——被称为体细胞突变——可能以更快的速度积累。

布里格姆妇女医院和波士顿儿童医院的研究人员进行的一项新研究发现，阿尔茨海默氏症患者的脑细胞中有更多的体细胞突变，这些突变与未患阿尔茨海默氏症的人不同。该团队的研究结果发表在《Nature》杂志上。

“随着我们年龄的增长，神经元会积累体细胞突变。然而，在AD神经元中，我们看到了更多的突变和DNA改变，”布莱根大学病理学系的主要作者Michael B. Miller说。“我们的研究结果表明，AD神经元经历了基因组损伤，对细胞造成巨大的压力，并造成细胞功能障碍。这些发现可能解释了为什么许多脑细胞在AD期间死亡。”

研究小组对AD患者或非AD患者的319个海马和前额叶皮层神经元进行了单细胞全基因组测序，以确定体细胞突变的数量和类型与AD之间的联系。为了更好地理解AD神经元中发生的基因组变化，研究人员对组织DNA进行了测序，发现了AD患者中大量的突变，称为体细胞单核苷酸变异(sSNVs)。从理论上说，大量的突变是DNA氧化增加的结果，然后研究人员测量了8-氧鸟嘌呤，一种氧化应激和DNA损伤的指标，发现AD神经元实际上被氧化得更多。

最终，在AD神经元中积累DNA改变的发现为研究人员提供了一个了解AD发病机制中的分子和细胞事件的窗口。Miller说:“我们的发现表明，我们在AD神经元中观察到的氧化损伤和体细胞突变的绝对数量可能有助于其病理。”

作者承认两个主要的研究局限性。首先，我们主要研究了两组患者:无神经系统疾病的患者和基于Braak分期系统的晚期AD患者。未来，研究人员迫切希望研究AD中期个体的神经元。第二，虽然单细胞、全基因组测序在初步研究中是可行的，但作者指出，有先进的方法可以对每条DNA链进行深入分析，这应该在未来探索。

Miller说:“在未来，我们渴望阐明观察到的AD神经元突变是如何导致神经元细胞死亡的，并致力于帮助发现针对这些途径的新治疗方法。”