《Nature》意想不到的蛋白质可能正在紊乱你的大脑

令人惊讶的是，他们预期在这些潜在有害的原纤维中发现的蛋白质类型并不存在;相反，一种鲜为人知的蛋白质才是罪魁祸首。

　　

   

   

左图:蛋白质TMEM106B，具有高尔夫球场一样的褶皱。右图:TMEM106B蛋白层层叠合形成淀粉样原纤维。

多年来，科学家们已经知道，淀粉样原纤维——由紧密相连的蛋白质分子形成的纤维状绳索状结构——存在于阿尔茨海默氏症和帕金森氏症患者的大脑中，并可能在这些疾病的发展过程中发挥作用。

现在，加州大学洛杉矶分校的生化学家在患有额颞叶退化症(FTLD)的人的大脑中发现了这样的原纤维。FTLD是继阿尔茨海默病和帕金森氏病之后最常见的神经退行性疾病。但令人惊讶的是，他们预期在这些潜在有害的原纤维中发现的蛋白质类型根本不存在;相反，一种鲜为人知的蛋白质TMEM106B被认为是罪魁祸首。

研究人员表示，这项研究结果发表在《自然》杂志上，可能会引发人们对FTLD和类似大脑疾病中的TMEM106B的新关注。

FTLD对大脑额叶和颞叶的损伤比阿尔茨海默氏症和帕金森氏症更早发生，在45岁至64岁的人群中，每10万人中就有80人患有痴呆症。症状包括行为的急性变化和语言技能的下降。研究人员研究的这种疾病的特征是脑细胞中密集的球形聚集物，这些聚集物由蛋白质TDP-43组成。

加州大学洛杉矶分校的研究小组推测，如果FTLD患者的大脑中存在淀粉样原纤维，那么这些原纤维将由TDP-43组成。

四个被诊断出患有FTLD-TDP的死去患者的冰冻的脑组织中提取淀粉样原纤维。

然而，利用一种名为低温电子显微镜或低温电子显微镜的技术，他们可以对大型生物分子进行非常详细的成像，他们与加州大学洛杉矶分校生物信息学研究员迈克尔·萨瓦亚一起确定，这些原纤维仅由TMEM106B或跨膜蛋白106B组成。

资深作者、加州大学洛杉矶分校分子生物学保罗·博伊尔教授、霍华德·休斯医学研究所研究员艾森伯格说，尽管基因科学家十年前就发现了这种蛋白质的突变是FTLD的危险因素的证据，但对TMEM106B知之甚少。

像高尔夫球场一样:FTLD中淀粉样原纤维的结构

据研究淀粉样原纤维多年的艾森伯格说，淀粉样蛋白的病理沉积与50多种退行性疾病和可能致命的疾病有关。

在2005年《Nature》杂志上发表的一篇论文中，艾森伯格和一个由化学家和分子生物学家组成的国际团队报告说，这些纤维是由蛋白质组成的，它们像拉链的牙齿一样相互咬合——最近的研究已经支持了这一观察。他说，TMEM106B可以形成多个分子拉链。

艾森伯格指出，该团队对TMEM106B原纤维的结构分析表明，它们与阿尔茨海默病和帕金森病的致病原纤维具有相同的特征，但更为复杂。和其他纤维一样，它们由成千上万层堆叠而成，每一层都是由具有直段和弯曲角的单个蛋白质分子组成，折叠成复杂的形状。

在TMEM106B中，折叠的蛋白质链有18个直段，研究人员把它们比作高尔夫球场的18个球道——就像高尔夫球场一样，第一个和第18个球道彼此靠近。“所以我们说TMEM106B有一个高尔夫球场一样的褶皱，”艾森伯格说。

TMEM106B淀粉样原纤维是否导致FTLD-TDP仍有待观察。TDP-43蛋白质的正常功能是引导携带蛋白质DNA蓝图的RNA分子从细胞核进入细胞质，目前尚不清楚TDP-43蛋白质可能发挥什么作用。

“TMEM106B可能是FTLD的原因之一。”在这种情况下，我们对该结构的了解将有助于治疗学的设计，”艾森伯格说。“进一步的研究还可能发现TMEM106B和TDP-43的行为之间的联系。现在下结论还为时过早。

“但至少，这篇论文将提醒研究神经退行性变的研究人员，一种新的蛋白质可能发挥了潜在的作用，”他说。

Amyloid fibrils in disease FTLD-TDP are composed of TMEM106B not TDP-43