全基因组筛查确定了治疗索拉非尼耐药肝细胞癌的新靶点

Xiujun Cai领导的一项研究通过CRISPR/cas9系统筛查了肝细胞癌细胞（HepG2）的全基因组。

　　

               

Nrf2与FGF21相互正向调节形成正反馈通路，诱导索拉非尼耐药。

Xiujun Cai领导的一项研究通过CRISPR / cas9系统筛选索拉非尼治疗下肝癌细胞(HepG2)的全基因组，筛选出索拉非尼耐药的显性基因KEAP1。Nrf2是由KEAP1调控的下游分子，是细胞抵抗活性氧(ROS)的重要分子。首先，本研究通过大量功能实验，如通过KEAP1/Nrf2基因编辑检测索拉非尼在HCC细胞中的IC50，验证了KEAP1-Nrf2轴在索拉非尼耐药中的作用。本研究发现，一种名为ML385的特异性小分子抑制剂Nrf2在体内外均能增强索拉非尼的杀伤作用。

利用生物信息学工具和实验验证，如qPCR，发现FGF21是Nrf2在肝细胞癌索拉非尼耐药背景下最相关的下游分子。Nrf2通过经典转录因子的作用正向调控FGF21的表达。有趣的是，本研究发现FGF21在体内外均能正向调控Nrf2的表达。进一步研究发现FGF21在蛋白水平调控Nrf2, FGF21可通过抑制Nrf2的泛素化来稳定其蛋白;进一步的实验如免疫共沉淀证实FGF21通过其蛋白的C端结合并稳定Nrf2。它们构成了正反馈调节通路。FGF21在KEAP1-Nrf2通路中发挥增强功能的作用，使肝癌细胞获得抗索拉非尼的能力。

这项研究发表在《中国科学生命科学》（Science China Life Sciences）杂志上。

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科学中国出版社提供