《Science》高血压药物也会影响大脑！

科学家发现ACE抑制剂可以调节伏隔核神经回路中的内源性阿片肽水平，并可能用于治疗药物成瘾。

　　

 

大脑有一个专门负责由食物、性、成瘾药物等引起的愉悦感觉的核。它位于基底神经节的纹状体，称为伏隔核。

研究表明，自闭症和抑郁症等多种精神疾病都与大脑伏隔核中刺状投射神经元的输出不平衡有关。

伏隔核的刺状投射神经元表达多巴胺受体Drd1 (D1-MSNs)或Drd2 (D2-MSNs)，这两种受体都在神经回路的调节中发挥关键作用[1-3]。)

众所周知，血管紧张素转换酶(ACE)是人体调节血压的重要物质。它通过裂解血管紧张素I而产生血管紧张素II，血管紧张素I作用于血管紧张素II受体，从而参与血压和体液的调节。

ACE抑制剂(ACEI)，卡托普利，是临床上常用的抗高血压药物，也可改善心脏病患者的心室重构。

既往研究发现，在大脑背侧纹状体和伏隔核中，ACE在D1-MSN的激发下可大量表达，并参与纹状体兴奋性突触传递的调节[4-5]。

最近，明尼苏达大学医学院的Brian H. Trieu教授团队发表了他们在《Science》上的研究结果，他们发现ACEI可以调节伏隔核神经回路中内源性阿片肽的水平，从而降低阿片类成瘾行为。

他们是如何得出这一重大结论的?

首先，他们用双转基因小鼠伏隔核大脑切片组织进行了全细胞记录实验，发现卡托普利对D1-MSN的兴奋性突触传递产生了长期抑制，这一现象被称为卡托普利长期抑郁。

卡托普利对D2-MSNs及邻近脑区兴奋性突触也无影响，ACE的表达均较低。这表明，D1-MSN是伏隔核中的多巴胺受体，ACE在其中起主要作用。

随后，他们还探索了是否其他ACE抑制剂或类似物引起了上述抑制。

他们发现，在缬沙坦、血管紧张素II受体拮抗剂或外源性血管紧张素多肽存在的情况下，D1-MSN不会出现长期抑郁，这表明ACEI类似物不会通过D1-MSN起作用。

为了进一步探索卡托普利长期抑制的潜在受体，他们使用一种常见的阿片受体拮抗剂纳洛酮干预D1-MSN。

在纳洛酮存在的情况下，D1-MSN没有经历卡托普利诱导的长期抑郁，这表明这种抑制可能与阿片受体有关。

接下来，他们探索了卡托普利长期抑制伏隔核神经回路中D1-MSN的其他潜在成分，其中阿片受体配体脑啡肽是关注的焦点。

Met-enkephalin-Arg-Phe (MERF)是一种与阿片受体高度亲和性的脑啡肽，由组成型脑啡肽源基因(Penk)编码，在伏隔核中大量表达[6-7]。

他们定量了卡托普利干预小鼠脑切片后脑啡肽和其他神经肽的释放水平，发现伏隔核释放的MERF高于背侧纹状体组织。

此外，他们还发现，在Penk敲除小鼠中，脑啡肽信号丢失，这表明Penk是伏隔核中脑啡肽的主要来源。

在细胞实验中，他们发现抑制ACE显著增加了MERF的释放，而不影响常规脑啡肽或其他神经肽的释放水平，并且还导致了D1-MSN的长期抑制。

既往研究证实，D2-MSNs也可以高表达Penk[8]。

他们用用D2-MSNs标记的基因小鼠脑片进行实验，进一步排除了D2-MSNs自发释放MERF的干扰。

为了进一步研究MERF如何调节伏隔核中的突触传递，他们测量了兴奋性突触后电流。

实验结果表明，只有特定浓度的卡托普利与MERF联合作用才能导致D1-MSN中兴奋性突触后电流频率的突触抑制，说明两者共存可以发挥突触调节作用。

他们还确定了负责ACE抑制的阿片受体亚型。在不同选择性阿片受体拮抗剂存在的情况下，使用卡托普利和阈值MERF记录D1-MSN中的兴奋性突触后电流。

实验结果表明，阿片受体（MOR）拮抗剂CTAP能完全阻断兴奋性突触后电流的减少；此外，与基因敲除小鼠的交叉繁殖实验发现，缺乏功能性MOR的小鼠没有D1-卡托普利对MSNs的长期抑制证实了抑制ACE的特定阿片肽受体是MOR。

最后，他们在动物实验中证实了这一点。研究表明，成瘾药物的奖赏效应是由D1-MSN的激活和兴奋性突触输入[9]的增强驱动的。

Brian H.Trieu教授在芬太尼作用下在环境中表现出强烈的位置偏好，但在卡托普利注射后，偏好显著减弱，证实卡托普利抵消了芬太尼（fentanyl）对小鼠的奖赏效应，而卡托普利本身在位置调节实验中不奖赏小鼠或相反。

此外，服用卡托普利的小鼠之间的社会互动增加了。

总之，Brian H. Trieu教授团队的研究表明，ACE可以通过内源性阿片肽控制伏隔核脑回路的突触可塑性，而ACEI可以抑制D1-MSN的激活和兴奋性突触输入，并发现共同作用的脑啡肽MERF和作用的阿片受体MOR、ACEI可降低芬太尼诱导小鼠的奖励效应。

本研究表明，中枢抑制ACE可以控制内源性阿片肽信号转导，从而降低成瘾风险等临床益处。未来发现具有中枢活动的ACEI，有望开启脑回路特异性药物治疗的新时代。

 

参考文献：

[1] Rothwell PE, Fuccillo MV, Maxeiner S, et al. Autism-associated neuroligin-3 mutations commonly impair striatal circuits to boost repetitive behaviors. Cell. 2014;158(1):198-212. doi:10.1016/j. cell.2014.04.045

[2] Schwartz N, Temkin P, Jurado S, et al. Chronic pain. Decreased motivation during chronic pain requires long-term depression in the nucleus accumbens. Science. 2014;345(6196):535-542. doi:10.1126/ science.1253994

[3] Creed M, Pascoli VJ, Lüscher C. Addiction therapy. Refining deep brain stimulation to emulate optogenetic treatment of synaptic pathology. Science. 2015;347(6222):659-664. doi:10.1126/science.1260776

[4] Strittmatter SM, Lo MM, Javitch JA, Snyder SH. Autoradiographic visualization of angiotensin-converting enzyme in rat brain with [3H]captopril: localization to a striatonigral pathway. Proc Natl Acad Sci US A. 1984;81(5) :1599-1603.doi:10.1073/pnas.81.5.1599

[5] Atwood BK, Kupferschmidt DA, Lovinger DM. Opioids induce dissociable forms of long-term depression of excitatory inputs to the dorsal striatum. Nat Neurosci. 2014;17(4):540-548. doi:10.1038/nn.3652

[6] Ploj K, Roman E, Gustavsson L, Nylander I. Basal levels and alcohol-induced changes in nociceptin/orphanin FQ, dynorphin, and enkephalin levels in C57BL/6J mice. Brain Res Bull. 2000;53(2): 219-226. doi: 10.1016/s0361-9230(00)00328-2

[7] Mansour A, Hoversten MT, Taylor LP, Watson SJ, Akil H. The cloned mu, delta and kappa receptors and their endogenous ligands: evidence for two opioid peptide recognition cores. Brain Res. 1995;700(1-2) :89-98. doi:10.1016/0006-8993(95)00928-j

[8] Saunders A, Macosko EZ, Wysoker A, et al. Molecular Diversity and Specializations among the Cells of the Adult Mouse Brain. Cell. 2018;174(4):1015-1030.e16. doi:10.1016/j.cell .2018.07.028

[9] Calipari ES, Bagot RC, Purushothaman I, et al. In vivo imaging identifies temporal signature of D1 and D2 medium spiny neurons in cocaine reward. Proc Natl Acad Sci US A. 2016;113(10):2726-2731. doi: 10.1073/pnas.1521238113

 

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