异性父母等位基因交叉塑造儿女行为习惯

一项对小鼠的研究发现，对于某些基因，父母一方的等位基因可以支配其表达并影响其行为——而父母的等位基因在整个身体中发挥的作用也各不相同。

　　

和身体特征一样，行为特征也有遗传的成分，个性可能更像父母中的一方。在小鼠身上进行的一项新研究发现，这些动物特定的复杂行为是由遗传自父母一方的基因塑造的。

不仅从鼠妈妈或爸爸那里遗传来的等位基因在大脑和肾上腺系统的不同细胞中以不相等的比例表达——这种现象被称为基因组印迹——而且母体或父代等位基因的表达会导致后代在行为和生理上的显著差异，根据3月8日发表在《细胞报告》上的一项研究。参与这项研究的科学家还发现，母系等位基因会影响雄性后代的觅食行为，而父系等位基因会影响雌性后代的觅食行为。但这种情况为什么会发生，如何发生，目前还不清楚。

看到“留下一个印记"

这篇论文是由犹他大学医学院的神经生物学家和遗传学家克里斯托弗·格雷格和他实验室的其他成员历时九年的研究成果，他们开发了一种他称之为“行为经济学”的研究方法，他解释说，这包括让鼠在伪自然环境中生活，并使用机器学习算法在一次试验中筛选“数百种行为成分，并发现潜在基因驱动因素的表型效应”。

对于这项新的研究，“我认为这是一个很有争议性的想法来测试，”格雷格说，“以确定父母是否会影响后代的不同决定。”

探索基因组印记

格雷格解释说，他十多年前就开始着手这个项目了，当时他在哈佛大学分子生物学家凯瑟琳·杜拉克(Catherine Dulac)的实验室做博士后。当时，RNAseq用于确定和量化特定基因表达程度的技术还是新的，格雷格使用了一种等位基因特异性版本来揭示，对于多个基因来说，来自父母一方的等位基因比来自另一方的等位基因更容易表达，尽管当时的技术无法确定这是一种细胞类型特异性现象。2010年，他和杜拉克在《科学》杂志上发表了两篇论文，确定了数百个似乎表现出优先表达的基因，这取决于起源的亲本，这些基因通过甲基化或组蛋白修饰等位基因沉默表观遗传标记编码到DNA上。

看到“印记的多样性"

格雷格决定放大并研究组织中是否有一些但不是所有的细胞类型可能使亲本等位基因沉默，最终在2015年的《细胞报告》论文中证明这似乎是事实。现在还无法确定父母的哪个等位基因在特定的细胞类型中被表达，只是父母的一个等位基因的优先表达发生了。这篇论文确定了几个包含印记基因的大脑区域，其中很多位于下丘脑。

在这篇新论文中，研究人员使用了一种技术，可以将鼠父母的等位基因分别染成不同的颜色。然后，他们对小鼠的大脑进行切片，在显微镜下检查荧光标记物，观察到等位基因沉默在个体细胞类型和特定区域的簇间存在差异。这进一步证实了一种观点，即在以前的研究中观察到的部分沉默来自于对某些(但不是所有)特定等位基因沉默的细胞的影响进行平均。

杜拉克没有参与这项新研究，他说:“这是一个很好的证明，至少在某些情况下，这种父母偏见与某些等位基因的完全沉默是一致的。”

看到“小鼠亲代行为的神经回路"

这项研究表明，包括下丘脑多个部分在内的14个大脑区域的细胞，有助于协调内分泌系统，特异性地表达多巴脱羧酶（Ddc）基因的母体等位基因。Ddc基因编码一种参与制造多种神经递质的酶，以及另一种称为酪氨酸羟化酶（Th）的基因，它编码另一种具有类似作用的酶。同时，这些等位基因的父系拷贝优先由肾上腺细胞表达，肾上腺产生激素。格雷格解释说，这些发现说明了母亲和父亲通过相同的基因在细胞水平上控制后代激素的合成和分布。

无论机制是什么，解释这些模式都必须非常复杂。

行为经济学:行为表观遗传学的大数据方法

格雷格说，下一步是弄清楚，如果有的话，印迹模式对特定的小鼠行为有什么影响。为了做到这一点，他和他的团队使用了行为经济学，记录和测量小鼠觅食行为的各个方面，从每一步的大小到它们停留的特定目的地，然后通过机器学习算法输入数据。

格雷格和他的团队产生了12组小鼠:剔除Th和Ddc的母代或父代副本的雄性和雌性小鼠，以及每种基因的杂合子对照小鼠。然后，他们用视频记录下这些鼠进行的格雷格所说的“家到家的觅食远足”，在这一过程中，它们离开围栏，进入一个相互连接的场所，该场所的设计允许它们进行自然行为，比如在回家之前探索和挖掘沙子寻找食物。

小鼠在实验过程中探索的实验围栏。在最初的30分钟探索阶段，鼠第一次遇到了这个围栏，在这一阶段，种子被放置在沙地的顶部。四个小时后，他们回来进行30分钟的觅食阶段，在此期间，种子被埋在沙子下。

 

在实验组和对照组的426只小鼠完成22679次飞行后，该团队的deep算法量化了大量的行为测量(“尽可能多地”)，并确定了根据表达的等位基因不同而不同的16项测量。

伦敦帝国理工学院(Imperial College London)的基因组学研究员史蒂文·米勒希普(Steven Millership)没有参与这项研究，他在给The Scientist的电子邮件中写道，这篇论文给他留下了深刻的印象。他写道:“作者们似乎花了相当长的时间来建立一个尽可能接近‘野生’的觅食模型——尽管这显然很难在实验室研究环境中重现(他们确实接受了这一点)。然而，这种对表型行为的机器学习肯定可以以一种高通量的方式来梳理出那些用肉眼很难发现的行为。”

结果表明，当雄性小鼠失去这两个基因的母体等位基因时，它们的觅食行为发生了改变。如果他们失去了其中任何一个基因的父方等位基因，他们的行为也会不同，尽管受影响的行为更少，程度也更小。例如，带有母系Th或Ddc等位基因的雄性在它们的旅行中旅行的距离更大，而没有父系等位基因的雄性旅行的距离与对照组相同。雌性小鼠只有在失去父系等位基因后才会表现出显著的不同。

格雷格说:“父亲的Ddc对女儿的决定和行为影响最大，母亲的Ddc对儿子的影响最大。在任何一种情况下，父母的等位基因都影响着不同的行为和决定。”他对在雄性和雌性鼠身上发现的不同效应感到惊讶和着迷，称这是“相当新的发现”。

杜拉克说，研究结果表明，“父母对子女的期望和子女的行为方式之间存在一些冲突。”这项研究涉及到相关等位基因的全部敲除，这意味着在两个等位基因正常表达的细胞中，它们的缺失可能会导致二次效应。他们都认为，如果能有条件地剔除相关细胞中的基因，将会很有趣。

该研究的作者还探索了优先等位基因表达是否影响了行为之外的生理，在这种情况下，特别关注了每组突变小鼠中表达的Ddc的活性。格雷格解释说，对于这个基因，“如果你失去了父亲的拷贝，它就会影响女儿尿液中的多巴胺水平，但如果你失去了母亲的拷贝，它就没有影响，”这“与父亲影响女儿的生理和行为是一致的。”相反，在雄性后代中，敲除Ddc的母体副本会影响尿液中的多巴胺水平、去甲肾上腺素和去甲肾上腺素水平，但在父系等位基因上却没有这种影响。

性别二态性在印记中有多普遍?

杜拉克和格雷格都说，很明显下一步是重复这一过程，观察其他几个显示出印记迹象的基因。“这种现象有多普遍?”

“可能是进化的原因，父亲的基因组想要影响雌性后代的行为，”两性二态印记效应及其对后代行为的影响一定与进化的成功有关——后代继续将基因组传递给下一代——也许雄鼠为此开发了一种与雌鼠不同的进化策略。