精神分裂症和双相情感障碍患者大脑中的染色质改变

　　

               

种子点可能扩散染色质过度乙酰化在未成熟的大脑神经细胞的核，导致精神疾病的晚年生活。

 

构成人类染色体的一整套核酸序列，编码为DNA，被称为“人类基因组序列”。神经学家预测，这个序列大约有25%具有调节功能，而只有1.5%编码蛋白质。

近年来，许多表观遗传学研究试图确定人类基因组调控序列激活或抑制基因表达以响应环境因素的机制。这反过来可以帮助利用基因技术修改这些序列，以减少遗传疾病或条件的流行。

纽约西奈山伊坎医学院(Icahn School of Medicine at Mount Sinai in New York)的研究人员最近进行了一项研究，专门检查了与两种主要精神疾病(即精神分裂症和双相情感障碍)的遗传性相关的染色体组织。他们发表在《自然神经科学》(Nature Neuroscience)杂志上的论文揭示了这两种精神疾病患者大脑中基因组在三维空间中的组织的一系列变化，人们知道这两种疾病具有相似的遗传风险结构。

开展这项研究的研究人员之一Kiran Girdhar说：“高达90%的精神分裂症和相关精神疾病的遗传风险序列都位于调控的非编码基因组中，许多这些类型的DNA序列都被化学信号‘修饰’，如组蛋白乙酰化和某些类型的组蛋白甲基化，这些都是DNA序列参与基因表达活动的指标。”

Girdhar和她的同事Panagiotis Roussos和Schahram akbararian测序了739个数据库，每个数据库都勾画出了与活跃基因表达相关的组蛋白乙酰化和甲基化标记的基因组图。这些文库包括388名受试者和351名被诊断为精神分裂症或双相情感障碍的患者的数据。为了研究非编码风险基因变异在精神分裂症和双相情感障碍中的作用，他们在碱基对分辨率上分析了组蛋白乙酰化，这是一种已知的表观遗传改变，可以改变染色质结构和调节基因表达。

Girdhar说:“在我们的研究中，我们试图回答三个问题，这三个问题迄今为止在我们这个领域的论文中都没有得到回答。精神分裂症的非编码风险变异是否嵌入了染色质标记(组蛋白乙酰化)的基因组中?精神分裂症和双相情感障碍患者的大脑是否出现了组蛋白乙酰化的变化?如果是这样，这些变化是否与这些精神疾病的遗传风险结构有关?最后，乙酰化染色质域在大脑细胞核内的三维空间中是如何组织的?”

利用他们编制的庞大的人类基因组数据集，Girdhar和她的同事能够绘制出数千个顺式调控域(即具有转录调控功能的基因组序列元素)，揭示出一个细粒度的染色体组织。他们的分析揭示了精神分裂症和双相情感障碍患者的3D基因组组织中一系列与颜色相关的改变。

“通过利用我们的大规模组蛋白数据集，我们估计了个体间的相关性，以识别3D基因组中物理上相互作用的染色体位点，每个位点都由乙酰组蛋白标记，”Girdhar说。由组蛋白乙酰化标记的线性基因组的“活跃”非编码部分的集群代表了基因组3D结构的构建块。

利用这些“积木”，研究人员发现，在被诊断为精神分裂症或双相情感障碍的患者的大脑中，许多染色质区域的乙酰化紊乱通常位于神经细胞核深处的“活跃”区。这些是具有高水平基因表达的区域。

“与对照组相比，在我们的精神分裂症和双相情感障碍患者的大脑中，这些类型的乙酰化染色质域簇被高度乙酰化，”Girdhar说。“我们推测，表观基因组的这些部分可能是‘种子’点，最终扩散到神经元细胞核内更广泛的基因组中。”

如果研究人员的预测是正确的，对这些表观基因组部分的早期基因干预可以在疾病变得更严重或慢性之前纠正“错误的”染色质乙酰化。因此，在未来，他们的研究可能为精神分裂症和双相情感障碍的更有效的早期干预铺平道路。

Girdhar说:“在SCZ大脑中，异常调节的星团在谷氨酸神经元中富集，而低乙酰化的星团在gabaergic神经元中富集。有趣的是，我们在神经元的活跃区域中观察到一个超乙酰化簇的子集，它们与神经发育有关，并且在SCZ大脑中显著富集了SCZ常见的遗传变异。”

未来的研究可以进一步研究Girdhar和他的同事在活跃的神经元室中观察到的超乙酰化簇群的子集。这一发现可能会揭示精神分裂症和双相情感障碍患者大脑中神经发育的特定阶段。

“我们现在计划确定大脑发育的哪个特定阶段(神经元分化、突触可塑性、突触成熟)在精神分裂症中受到影响，”Girdhar补充道。“此外，基于我们的发现，我们将在试图确定有效的药物靶点时优先考虑组蛋白修饰区域。”