Nature Genetics首次发现双相情感障碍的强大遗传风险因素

【字体: 时间:2022年04月08日 来源:broad institute

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  这些发现为进一步研究这种疾病的原因和潜在的新疗法铺平了道路

  

治疗双相情感障碍的主要药物锂在半个世纪前被批准,但并不能帮助所有患者,而且有显著的副作用。在寻找更好的治疗方法方面几乎没有取得进展,部分原因是科学家们还不完全了解这种情况是如何出现的,也不清楚锂在起作用时究竟是如何改善症状的。

一项涉及数千名双相情感障碍患者的基因研究揭示了这种情况的分子基础的新见解。这项研究由麻省理工学院(MIT)和哈佛大学布罗德研究所(Broad Institute of MIT)的斯坦利精神病学研究中心(Stanley Center for Psychiatric Research)的科学家们领导,他们与世界各地的同事合作,确定了一种名为AKAP11的基因是双相情感障碍和精神分裂症的一个强大风险因素。这些发现可能为研究锂的作用机制提供线索,因为已知AKAP-11蛋白与药物修饰的分子途径相互作用。虽然已经发现了许多影响较小的常见基因变异,但AKAP11是第一个发现对双相情感障碍风险有很大影响的基因。这一结果已经启动了布罗德的新研究,以进一步研究细胞和动物的紊乱,重点关注分子机制,进而导致生物标记物的识别,以匹配患者的治疗和开发新的治疗方法。

这项研究发表在《自然遗传学》杂志上。“这项工作令人兴奋,因为这是我们第一次有双相情感障碍的大突变基因,”史丹利精神病学研究中心主任Steven Hyman说。“这是对疾病机制的研究迈出的重要一步,在整个医学史上,这种机制已经证明了成功的治疗方法。”

大研究,大效果

双相情感障碍是一种严重的、可遗传的情绪障碍,影响大约1%的人口,通常开始于成年早期。更好地了解这种疾病的生物学根源,可能会导致更有效的治疗方法,从而提高生活质量。

斯坦利中心的科学家们与世界各地的双相情感障碍外显子联盟(Bipolar Exome Consortium)的同事合作,确定了改变蛋白质的DNA序列中的罕见差异,希望发现对疾病风险有很大影响的差异。尽管罕见的突变可能只发生在少数患者身上,但对疾病风险的强烈影响意味着它们可以阐明与这种情况有关的生物机制。这些发现有一天可能会导致治疗这种疾病的新方法,改善许多人的症状,甚至是那些没有这种罕见突变的人。

研究人员首先比较了大约1.4万名双相情感障碍患者和1.4万名健康对照者的外显子,即基因组的蛋白质编码部分。患有这种疾病的人更有可能携带导致异常截断、功能失调的蛋白质的基因变异。其中一些变异存在于与精神分裂症风险相关的基因中,精神分裂症是另一种严重的精神疾病,通常发生在青春期之后。

该团队接下来整合了精神分裂症外显子组测序元分析(SCHEMA)联盟进行的一项大规模研究的结果。他们将参加图式研究的2.4万名精神分裂症患者和1.4万名双相情感障碍患者的外显子组序列相结合,并将这些患者的基因组序列与健康对照组的基因组序列进行比较。这一分析揭示了AKAP11基因中罕见的蛋白质截短变异,这种变异使疾病风险增加了几倍,使其成为迄今为止发现的双相情感障碍中最强的遗传风险因素

“AKAP11变异对整个人群的风险贡献不大,但真正的价值在于它们揭示了疾病的根源,这就是我们真正关注它们的原因。”

AKAP11的蛋白质产物与另一种叫做GSK3B的蛋白质相互作用,GSK3B是锂的一个分子靶点,这是一种潜在的功效机制。因此,这一发现为锂在体内的作用提供了有趣的线索,这可能会阐明锂的作用,并导致识别其他治疗靶点。

新的变种,新的型号

为了探索研究中发现的AKAP11基因变异的分子和行为效应,斯坦利中心的研究人员正在创建携带这种基因变体的细胞和动物模型。截断的变异有效地使基因组中的一个基因副本失效,有可能将AKAP-11蛋白的丰度削减一半。携带这些基因变异的模型——以及它们产生的蛋白质改变——在实验室中比那些携带更多常见疾病相关变异的模型更容易制造,这些变异发生在基因组的非编码部分,对蛋白质功能有不清楚的影响。科学家们将首次能够使用含有明显增加人类患病风险的相同变异的研究模型。

研究人员还在探索AKAP-11或其分子伙伴是否可以作为这种疾病的生物标记,以帮助诊断或帮助确保未来的临床试验包括最有可能从某种治疗中受益的患者。

研究人员及其同事的目标是继续招募更多的双相情感障碍患者进行大规模研究,以发现更多的遗传风险因素。海曼说:“理想情况下,我们希望在整个基因组中找到风险变异,这将给我们提供最好的机会,为每个人找到治疗方法。”“这是第一次,我们希望能找到更多的遗传因素。这将需要大量的外显子组测序,但这非常令人兴奋。”

这项研究得到了斯坦利家族基金会、肯特和伊丽莎白·道滕以及戴利奥基金会的慷慨支持,此外还得到了美国国立卫生研究院的资助。

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