非编码DNA的突变可以保护大脑免受ALS的影响

与疾病有关的基因突变往往意味着坏消息。例如，超过25个基因的突变与肌萎缩侧索硬化症（ALS）有关，它们都会增加患这种不治之症的风险。。。

　　

与疾病有关的基因突变通常意味着坏消息。例如，超过25个基因的突变与肌萎缩性脊髓侧索硬化症(ALS)有关，它们都增加了患这种无法治愈的疾病的风险。现在，由魏茨曼科学研究所(Weizmann Institute of Science)的埃兰·霍恩斯坦(Eran Hornstein)教授领导的一个研究小组已经将一种新基因与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)联系在一起，但这一基因包含了一种不同的突变:它们似乎在疾病中发挥了防御作用，而不是攻击作用。

新近与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)相关的基因位于我们基因组中曾经被称为“垃圾DNA”的部分。这种DNA构成了97%以上的基因组，但由于它不编码蛋白质，它曾被认为是“垃圾”。今天，尽管这种非编码DNA仍然被认为是生物暗物质，但它已经被认为是一种重要的操作手册。除此之外，它还决定了编码dna的基因——也就是编码蛋白质的基因——何时被打开或关闭。

霍恩斯坦在魏茨曼分子神经科学和分子遗传学部门的实验室研究神经退行性疾病，即神经元退化和死亡的疾病。团队正在研究我们的非编码DNA。Hornstein解释说:“在寻找肌萎缩性侧索硬化症等神经退行性疾病的遗传起源时，这个庞大的、非编码的基因组部分被忽视了。”“尽管事实是，对于大多数ALS病例来说，蛋白质并不能解释疾病的出现。”

几年前，“冰桶挑战”(Ice Bucket Challenge)走红，很多人都知道了肌萎缩性侧索硬化症。这种罕见的神经系统疾病攻击运动神经元，这些神经细胞负责控制从走路到说话和呼吸等一切活动中的随意肌肉运动。神经元逐渐死亡，最终导致呼吸衰竭和死亡。肌萎缩性侧索硬化症的症状之一是大脑中与死亡神经元相连的区域出现炎症，这是由大脑中的免疫机制引起的。

“我们的大脑有一个免疫系统，”陈埃坦博士解释说，他与阿维亚德·西尼一起领导了霍恩斯坦实验室的这项研究。“如果你患有退行性疾病，你大脑的免疫细胞，称为小胶质细胞，会试图保护你，攻击神经退化的原因。”

问题是，在肌萎缩性侧索硬化症中，神经退行性变变得非常严重，以至于大脑中的慢性小胶质细胞活化达到极高水平，变成有毒物质。因此，免疫系统最终会对它本来想保护的大脑造成损害，导致更多的运动神经元死亡。

这就是今天发表在《自然神经科学》杂志上的新发现的意义所在。魏茨曼的科学家们关注的是一种名为IL18RAP的基因，长期以来人们都知道这种基因会影响小胶质细胞，并发现它可以包含一些突变，从而减轻小胶质细胞的毒性作用。“我们已经确定了这种基因的突变可以减少炎症，”Eitan说。

在分析了6000多名ALS患者和7万多名非ALS患者的基因组后，研究人员得出结论，新发现的基因突变将患ALS的风险降低了近5倍。因此，肌萎缩性侧索硬化症(ALS)患者出现这些保护性突变的情况极为罕见，而那些携带这种突变的罕见患者，平均而言往往比那些没有突变的患者晚6年左右患病。换句话说，这些突变似乎与肌萎缩性侧索硬化症(ALS)的核心过程有关，可以减缓疾病的发展。

为了证实这些发现，研究人员使用基因编辑技术将保护性突变引入ALS患者的干细胞中，使这些细胞在实验室培养皿中成熟为小胶质细胞。然后，他们在与运动神经元相同的培养皿中培养有或没有保护性突变的小胶质细胞。研究发现，带有保护性突变的小胶质细胞对运动神经元的攻击性比没有突变的小胶质细胞要小。“与正常的小胶质细胞相比，与保护性小胶质细胞一起培养的运动神经元存活的时间要长得多，”Siany说。

埃坦指出，这些发现对肌萎缩侧索硬化症的研究有潜在的影响。“我们发现了一种新的神经保护途径，”她说。“未来的研究可以检查调节这一通路是否会对患者产生积极的影响。在更广泛的层面上，我们的发现表明，科学家不应该忽视dna的非编码区域——不仅在ALS研究中如此，在研究其他有遗传成分的疾病时也是如此。”