张宏权教授团队发现氧化应激调节Hippo信号通路激活抑制肺癌细胞生长的新分子机制

　　

2022年3月30日，北京大学基础医学院的张宏权教授团队在Nucleic Acids Research杂志上在线发表了题为“Oxidative stress-CBP axis modulates MOB1 acetylation and activates the Hippo signaling pathway”的长篇研究论文，揭示了氧化应激调节Hippo信号通路激活并抑制肺腺癌细胞生长的作用和分子机制。

   

 工作模型：氧化应激通过MOB1乙酰化调控Hippo信号通路激活并抑制肺腺癌细胞生长

经典Hippo信号通路是一系列激酶级联反应，在哺乳动物中其主要成员包括MST1/2、LATS1/2、SAV1、MOB1和YAP/TAZ。其中，MOB1是激酶MST1/2的底物，也是LATS1/2的共激活因子。研究人员发现MOB1能与乙酰转移酶CBP发生相互作用并被其乙酰化，而HDAC6则能催化其发生去乙酰化反应。LC-MS/MS分析表明MOB1的乙酰化位点为第11位赖氨酸（K11），并据此制备了位点特异性乙酰化抗体。进一步的研究揭示出MOB1乙酰化能正向调节Hippo信号通路：乙酰化削弱MOB1与其E3连接酶praja2的相互作用，降低MOB1经蛋白酶体途径的降解，促使MOB1更加稳定；同时，乙酰化促进MOB1的磷酸化和激活。与非乙酰化状态相比，乙酰化的MOB1与LATS1的结合能力更强，促进LATS1激酶的活性，增加YAP/TAZ的磷酸化并促使其在细胞质中的降解，阻止其核转位，从而抑制Hippo信号通路的靶基因CYR61、CTGF、ANKRD1等的转录。研究人员还发现MOB1乙酰化缺失可导致肺癌细胞迅速增殖、迁移和侵袭；体内实验证实乙酰化缺失将加速异种移植瘤生长。在对85位肺腺癌患者癌 — 癌旁组织的MOB1-K11乙酰化水平检测分析中发现，肿瘤组织中MOB1的乙酰化水平明显低于正常癌旁组织，同时高乙酰化预示患者良好的预后，暗示MOB1乙酰化能抑制肺腺癌的发生及发展。尤其引人注目的是作为生理和病理因素的上游氧化应激刺激能通过上调乙酰转移酶CBP促进MOB1的乙酰化，而这一过程并不依赖于MST1/2的活性及MOB1的磷酸化修饰作用。这样，MOB1如同一个“信号强度传感器”，感应上游氧化应激刺激的强弱而发生不同程度的乙酰化，通过控制LATS1/2的激活程度，调节下游效应因子YAP的降解和核转位，进而调控Hippo信号通路的激活。该研究以MOB1为纽带，将氧化应激与Hippo信号通路的精准调节联系在一起，揭示出MOB1乙酰化在肺腺癌诊断和预后判断中的潜在应用价值，为利用调节氧化应激/ROS的药物治疗肿瘤提供了新思路。  

北京大学基础医学院博士研究生金嘉琪为论文第一作者，张宏权教授为论文责任作者。研究中得到北京大学基础医学院医学遗传学系罗建沅教授和清华大学生命科学学院生物信息学教育部重点实验室张文浩博士的合作帮助。该研究受国家自然科学基金重点和面上项目、科技部重大基础研究专项、北京市自然科学基金重点项目及北京大学重点基础研究专项的资助。

      原文链接：https://academic.oup.com/nar/advance-article-abstract/doi/10.1093/nar/gkac189/6555432