科学家探索肠道微生物群在阿尔茨海默病中的作用

三名北亚利桑那大学的科学家最近启动了一项新的多学科项目，以研究胃肠道(GI)微生物群是如何导致神经退化的。通过来自美国国立卫生研究院(NIH)国家老龄化研究所的418,000美元R21拨款，助理教授Emily Cope，Greg Caporaso副教授和Egbert Schwartz教授最近开始合作“体内定量稳定同位素探测的发展，以量化阿尔茨海默病中的微生物动力学。”

　　

阿尔茨海默病(AD)是一种影响记忆、思维和行为的痴呆症。根据阿尔茨海默氏症协会(Alzheimer’s Association)的数据，估计有620万美国人患有这种进行性神经疾病，它是美国第六大死亡原因。尽管一些治疗方法可以改善阿尔茨海默氏症患者的生活质量，但目前尚无治愈方法。

科学家们正在采取各种各样的方法来研究阿尔茨海默病，其中之一就是探索人类消化系统中的微生物如何影响大脑功能。研究表明，微生物组之间的复杂关系及其如何影响人体的许多重要功能，但肠道相关的微生物群落还没有很好地了解AD的背景。为了更好地理解这种关系，北亚利桑那大学的三位科学家最近启动了一项新的多学科项目，以研究胃肠道(GI)微生物群是如何导致神经退化的。

通过来自美国国立卫生研究院(NIH)国家老龄化研究所的418,000美元R21拨款，助理教授Emily Cope，Greg Caporaso副教授和Egbert Schwartz教授最近开始合作“体内定量稳定同位素探测的发展，以量化阿尔茨海默病中的微生物动力学。”美国国立卫生研究院R21基金旨在为有潜力推动健康研究的探索性研究项目提供资金。

AD的关键特征是大脑的两个异常结构。在神经细胞间形成的β -淀粉样蛋白沉积或斑块，以及在细胞内形成的神经纤维缠结(tau蛋白的扭曲纤维)，都是破坏和杀死神经细胞的主要原因。

通过他们的研究，进一步了解肠道微生物组动力学及其与AD进展和神经炎症的关系，该团队将采用定量稳定同位素探测(qSIP)，这是一种广泛应用于环境微生物组科学的新技术。用于qSIP分析的设备已广泛应用于土壤和淡水微生物群落的研究。现在，同样的设备将被用于观察模拟AD特定特征的小鼠胃肠道微生物群中细菌类群的生长。

Cope说:“我们的目标是利用土壤微生物生态学(qSIP)中开发的技术来理解健康科学中微生物群的动态。”此前对人类肠道微生物群的研究表明，与年龄匹配的健康参与者相比，AD患者体内的微生物存在差异。对小鼠的研究也表明，具有AD特定特征的小鼠肠道微生物群发生了改变。这些研究支持了肠道微生物群可能在阿尔茨海默病的进展中发挥作用的观点，这些研究，以及我们之前的研究，使用了一种技术，可以很好地告诉我们哪些微生物存在，但不能揭示哪些微生物在环境中活跃生长。

这就是qSIP如此重要的原因。我们正在寻找在小鼠体内活跃生长和分裂的微生物，并与健康对照组小鼠相比，建立AD的一些特征模型。如果我们能证明，当AD的某些特征出现时，如-淀粉样蛋白斑块和tauopathy，某些细菌的分裂速度比其他细菌快，我们就能提出有针对性的问题，这些微生物是否在驱动或保护疾病方面发挥作用。

“我们还想知道，与标准的微生物组测序方法相比，这种方法是否能更好地预测淀粉样斑块丰度和tauopathy。”我们希望能够识别出在AD模型小鼠体内快速生长的稀有微生物，而这些微生物是用标准方法无法发现的。如果我们做到了，我们可以在未来的研究中以这些微生物为目标，以确定它们是如何影响大脑健康的。”

研究小组将把研究成果应用于慢性鼻窦炎、哮喘和囊性纤维化

作为这项研究的首席研究员，Cope的专长是宿主相关的微生物学。作为NAU病原体和微生物研究所(PMI)应用微生物科学中心的助理主任，她将领导和监督这个为期两年的项目的各个方面。这项研究与她在研究慢性鼻窦炎(CRS)、哮喘和囊性纤维化中微生物群的作用密切相关。

“我的团队的研究集中在微生物组在慢性和进行性疾病中的作用。对我们来说，AD是一个相对较新的研究重点，我们可以将我们的专业知识和观点从CRS、哮喘和囊性纤维化应用于AD。具体来说，我们对肠道微生物在其他器官健康状态中所起的作用非常感兴趣，如哮喘中的肺部和CRS中的上呼吸道。

“这个项目是这一研究领域的一个自然延伸，因为肠道菌群可以通过发出信号、激活免疫反应和产生可以进入血液的分子来影响其他器官的健康或疾病状态。在这个项目中，我们正在研究微生物组中通过肠道微生物组-大脑轴影响大脑健康的因素，这是一个术语，用来描述肠道微生物组如何影响大脑，以及大脑如何影响肠道微生物组。”

Cope说:“在过去的几年里，我们学到了很多东西，并应用到这个项目中。”“肠道微生物群是一个高度动态的生态系统，有很多压力，影响哪些微生物存在、活跃并产生与宿主沟通的分子。这真的是一个团队的努力，需要我们结合专业知识来确保成功的研究。”

合作涉及教师、工作人员和学生研究人员的团队

在这个高度合作的项目中，博士生Emily Borsom将与博士生Kathryn Conn和本科生Daisy Barroso一起领导体内测试。

联合研究员卡波拉索是微生物组研究或微生物组生物信息学计算方面的专家，他是PMI应用微生物组科学中心的主任。他领导了QIIME 2型微生物组生物信息学平台的开发，并将指导本项目的微生物组测序数据的生物信息学和统计分析。这将包括监督计算机科学本科生Anthony Simard的工作，开发新的软件工具来支持这项工作，以及生物学研究生的工作，以执行所需的数据分析。

卡波拉索说:“这个项目为阐明肠道微生物与阿尔茨海默病特征之间的功能关系提供了一个强有力的机会。”“通过qSIP将肠道微生物活性与宿主表型联系起来，而不是静态的微生物组成视图，提供了一种方法，开始朝着了解肠道微生物在阿尔茨海默病中的作用机制的方向发展。”因此，这个高度多学科的项目使我们走上了一条改善患者预后的令人兴奋的道路。”

联合研究员Schwartz是微生物生态学专家，他开发了定量稳定同位素探测(qSIP)，并在土壤微生物学中应用该技术有丰富的经验。作为NAU生态系统科学与社会中心(Ecoss)同位素、分子和生态系统科学实验室的主任，他将监督qSIP研究的所有组成部分，以及研究技术人员Michaela Hayer的工作，后者将执行qSIP的分离和分析。

施瓦茨说:“qSIP技术是由北亚利桑那大学开发的，首次用于量化弗拉格斯塔夫附近森林土壤中的细菌生长速度。”“我们非常高兴能将这些技术扩展到小鼠的微生物群系，并解决医学微生物学中的重要问题。”

亚利桑那阿尔茨海默氏症协会对团队研究的成功至关重要

科普说:“2019年，格雷格·卡波拉索和我被邀请加入亚利桑那阿尔茨海默病协会(AAC)。这个由Eric Reiman博士领导的全州范围的研究人员网络，一直是我们研究的关键支持者，以及机构匹配基金。AAC的目标是促进对阿尔茨海默病的科学理解和早期检测的研究。这个网络对我们成功进入竞争激烈的AD研究领域至关重要。我们的研究结果源于他们的支持，现在我们正在准备发表，这是NIH/NIA R21奖的基础。”