首次发现TMN至MS组胺能能神经的直接投射可双向调控摄食行为

　　

    2022年3月25日，浙江大学药学院陈忠教授团队在组胺神经环路调控摄食的治疗方面取得新成果，在Cell子刊Current Biology在线发表了题为“An H2R-dependent medial septum histaminergic circuit mediates feeding behavior”的研究论文。

随着全球经济的日益繁荣，肥胖已经成为了危害全球的健康问题之一，目前已对全球超过6亿人口的健康造成威胁，导致每年全球约四百万人的死亡。但遗憾的是目前临床尚缺乏安全有效的控制食物摄入的方法，而摄食行为调控的神经环路及分子机制尚未完全阐明是限制抗肥胖症药物研发的重要原因。

为了解析摄食行为中组胺能神经潜在的下游神经环路机制，课题组构建了HDC-CreERT2小鼠，利用全脑显微光学切片断层成像技术（fMOST）对组胺能神经投射进行全脑三维重构后发现：内侧隔核（medial septum，MS）内组胺能神经纤维密度高。该研究利用光遗传学、化学遗传学等手段，首次发现TMN至MS组胺能能神经的直接投射可双向调控摄食行为。

长期以来组胺调控摄食行为的作用一直被认为是由H1受体介导，H2受体不参与摄食行为的调控。但意外的是，本研究首次发现：光遗传学激活MS组胺能神经末梢诱导的摄食抑制作用可以被H2受体，而非H1受体拮抗剂所取消，并且在病例模型中，食源性肥胖小鼠MS谷氨酸能神经元内H2受体水平相较于正常体重小鼠显著下降（图1）。进一步，特异性敲降MS谷氨酸能神经元内的H2受体可以促进食源性肥胖模型中小鼠的体重增长；且通过micro-pump给药系统长期慢性激动MS的H2R也可以有效延缓肥胖小鼠的体重增长。以上结果提示MS谷氨酸能神经元内的H2受体可以进一步通过调控谷氨酸能神经元活性并参与到肥胖症的发生中（图2）。

图 1 TMN^HA-MS环路主要通过下游H2R受体调控摄食行为

图 2 工作总结图：TMN^HA-MS环路调控摄食及体重的机制

该研究利用光遗传学、化学遗传学、药理学手段，结合食源性肥胖模型和基因干预等多种技术，首次发现TMN至MS组胺能能神经的直接投射可双向调控摄食行为，为安全有效地调控肥胖症患者摄食行为提供潜在的药物干预新靶点，并为肥胖症的临床治疗提供干预新策略。

该研究论文第一作者为浙江大学药学院博士生徐玲钰，博士生林文凯为共同第一作者，浙江大学药学院陈忠教授为本文的唯一通讯作者。本研究也得到了北京大学李毓龙教授的大力支持和帮助。

   原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cub.2022.03.010