一场基因突变的“完美风暴”是导致罕见的大脑畸形的原因

芝加哥大学医学院的一项研究发现，在大脑中正确位置发生的特定基因突变是海绵状血管瘤形成的原因，海绵状血管瘤会出血，导致中风和癫痫发作。

　　

   

   

图像:海绵状血管瘤患者的MRI，显示血管瘤的位置和与之相连的发育性静脉异常

图片来源:Issam Awad医学博士提供。

一种被称为海绵状血管瘤的罕见脑血管畸形影响了100多万美国人，终生有中风和癫痫发作的风险。只有大约三分之一的病例与家族遗传基因突变有关。大多数海绵状血管瘤是散发的，直到现在，他们的原因是未知的。

芝加哥大学医学院(University of Chicago Medicine)、杜克大学(Duke University)和宾夕法尼亚大学(University of Pennsylvania)的研究人员进行的一项新研究发现，一组零星的基因突变使人更有可能患上这些病变，同时，在刺激病变生长的同一区域也有额外的突变。了解这些大脑畸形的潜在原因将是确定哪些患者存在发育风险和找到有效治疗方法的关键。这项研究发表在3月14日的《自然心血管研究》杂志上。

芝加哥大学医学院神经外科教授、神经血管外科主任Issam Awad医学博士说:“20多年来，我们已经知道有一种家族性海绵状血管瘤是通过代代遗传的基因遗传的。”“但在大多数这种类型的脑出血患者中，病变不是遗传的。直到现在，我们还不知道为什么有些人会随机地落得这种下场。”

这项新研究发现了一种独特的突变组合，它发生在大脑发育过程中，可导致海绵状血管瘤。首先，PIK3CA基因的突变导致了大脑血管的异常模式，即发育静脉异常，简称DVA。DVA本身一般是无害的。但是，当几个基因(如MAP3K3、KRIT1、CCM2或PDCD10)中的一个在异常静脉区域发生第二次突变时，就会形成海棠状血管瘤。

Awad说:“我们之前观察到，这些病变通常生长在已经存在的异常静脉附近。”“但这些DVAs实际上很常见——大约6%到10%的人有，他们中的绝大多数人从来没有任何问题。很少的情况下，这些静脉会长出海绵状血管瘤，而我们一直不知道为什么。在这项研究中，我们最终能够对静脉本身进行突变分析，以了解为什么静脉容易患这些血管瘤。”

研究人员能够检查血管瘤和与之相关的DVA的基因，这要感谢用于修复出血病变的精细手术方法。它需要移除小部分的静脉，使其从海绵状血管瘤病变中脱离出来。这导致PIK3CA静脉突变的发现，并认识到相同的突变与血管瘤内的第二次突变同时发生。

阿瓦德说:“这是非常新奇的，因为我们现在可以解释为什么DVA最初会形成。”与第二次突变一起，它是海绵状血管瘤形成和生长的遗传种子。

这不仅为DVA的形成提供了一种遗传机制，而且芝加哥研究小组还发现了血液循环中的分子与关键的大脑突变有关。这是首次通过血液检测大脑中的局部体细胞突变。

阿瓦德说:“现在我们可以开发血液测试来识别大脑中的这些突变，未来，我们可以开发治疗方法来抑制导致这些病变形成的机制。”“我们已经发现的一些基因可以被市场上已经上市的药物抑制。”

研究人员希望将这些发现转化为更多的研究，并最终为预防和治愈海绵状血管瘤提供更多的治疗方法。接下来的步骤包括寻找生物标记物，以帮助区分良性dva和那些注定会生长成海绵状血管瘤的dva。

阿瓦德说:“理想情况下，我们将能够通过一个简单的血液测试来判断你是否有良性静脉异常，或者是否有导致血管瘤生长的种子。”“此外，我们将测试一些我们已经确定的突变的药物抑制剂，看看它们是否会稳定甚至缩小大脑损伤。

“机制不仅仅是关于科学好奇心，”他继续说。“它应该激励我们改变对病人的护理。如果我们不知道其中的机制，我们就无法找到真正理性的治疗方法。”