Nature子刊：这种方法能缩短CAR T细胞培养时间

一种新的方法可以缩短改变患者免疫细胞的时间，将其输回体内，以发现和攻击癌症。宾夕法尼亚大学首创的这种免疫疗法的细胞制造过程——CAR T细胞疗法——通常需要9到14天。在一项临床前研究中，科学家缩短了这一过程，并在24小时内生成了具有增强抗肿瘤效力的功能性CAR T细胞。

　　

这些结果表明，在生产CAR - T细胞所需的时间、材料和劳动力方面，有巨大的潜力，这对快速进展的疾病患者和资源贫乏的医疗环境尤其有益。

CAR - T细胞疗法是一种免疫疗法，用于用患者自身改变的免疫细胞对抗癌症。T细胞是从病人的血液中提取的，在实验室中通过添加受体(称为嵌合抗原受体或CAR)的基因来改变。然后将CAR - T细胞注入病人体内，寻找、结合并摧毁癌细胞。然而，在工程过程中，如果T细胞从体内取出的时间过长，就会失去复制的能力，而这正是它们作为活药物的有效性的关键所在。因此，宾夕法尼亚大学的研究小组试图在不牺牲T细胞效力的情况下缩短这一过程。

在动物模型中，研究人员了解到，CAR - T细胞产品的质量，而不是数量，是其疗效的重要决定因素。他们的实验提供了证据，少量的高质量的CAR - T细胞在体外产生，而不是大量的低质量的CAR - T细胞在返回患者体内之前广泛的扩展。

传统的制造方法要求T细胞被刺激(或“激活”)，以诱导细胞复制和数量扩张。宾夕法尼亚大学研究人员制造方法的一个关键是将CAR基因传递到T细胞的慢病毒载体。来自人类免疫缺陷病毒(HIV)的慢病毒载体能够将类似CAR的基因转移到细胞中，而不需要初始的“激活”步骤，但是这个过程的效率很低。宾夕法尼亚大学的研究人员利用工程技术，在一定程度上了解了艾滋病病毒如何自然感染T细胞的基础上，开发了一种方法，克服了对T细胞激活的要求，并将基因直接注入刚从血液中分离出来的未激活T细胞。这有双重好处，既加快了整个生产过程，又保持了T细胞的效力。患者不会通过这个过程感染艾滋病毒。

工程T细胞的过程是昂贵和时间密集的，因为治疗必须为每个病人制造。该研究小组希望，缩短生产时间可以使这种疗法更具成本效益，更容易为更多的患者所用。

这项研究是更多临床研究的催化剂，研究通过这种缩短的方法，工程化的CAR - T细胞如何在特定癌症患者中发挥作用。

该研究由细胞免疫治疗中心的研究人员Michael C. Milone(医学博士，病理学和实验室医学副教授)和Saba Ghassemi(博士，病理学和实验室医学研究助理教授)领导。

Milone说:“虽然传统的制造方法用于制造CAR - T细胞需要几天到几周的时间，但仍然需要减少生产这些复杂疗法的时间和成本。基于我们2018年的研究可以将标准的制造方法减少到三天，而现在是不到24小时，这个研究报告证明制造方法的创新和提高能使更多的病人获益。”

Ghassemi说:“这种创新的方法是值得注意的，因为它可能能够帮助那些本来可能无法从CAR - T细胞治疗中获益的患者，比如那些患有快速进展的癌症的患者，因为目前需要大量时间来产生这些治疗方法。用CAR在24小时内高效地重新编程T细胞，在更简化的生产过程中，无需T细胞激活或体外广泛培养，这也为扩大这些疗法的生产地点和时间提供了可能性。它不仅可以提高集中生产设施的生产能力，而且如果足够简单和一致，它可能会在病人附近的地方生产这些疗法，这就相当于解决了阻碍这种有效治疗的许多后勤挑战，特别是在资源贫乏的环境中。”

2017年，目前被称为Kymriah的实验性疗法成为美国食品和药物管理局(FDA)批准的首个CAR - T细胞疗法，用于治疗儿童和年轻成人急性淋巴细胞白血病(ALL)。2018年，该疗法还被批准用于某些类型的淋巴瘤。

Saba Ghassemi, Joseph S. Durgin, Selene Nunez-Cruz, Jai Patel, John Leferovich, Marilia Pinzone, Feng Shen, Katherine D. Cummins, Gabriela Plesa, Vito Adrian Cantu, Shantan Reddy, Frederic D. Bushman, Saar I. Gill, Una O’Doherty, Roddy S. O’Connor, Michael C. Milone. Rapid manufacturing of non-activated potent CAR T cells. Nature Biomedical Engineering, 2022; 6 (2): 118 DOI: 10.1038/s41551-021-00842-6