Science：大脑局部多巴胺释放的机制

　　

多巴胺信号传递是一个非常复杂的过程，也是科学家们迫切想要了解的一个过程——特别是考虑到它在帕金森病等运动障碍中的作用。

现在，哈佛医学院的一个研究小组发现了一种新的机制，该机制是大脑释放多巴胺的基础。这项研究在小鼠身上进行，3月24日发表在《科学》(Science)杂志上。研究表明，另一种叫做乙酰胆碱的化学信使可以通过结合到这些神经元中以前不知道的部分，触发多巴胺神经元的放电。

这些发现揭示了更多关于大脑中的乙酰胆碱和多巴胺系统如何相互作用的信息，并挑战了现有的信条，即信号是在神经元的一端开始，然后流向另一端，在那里它们促进化学信使的释放。更具体地说，研究表明，传统上被认为是输出结构的神经元轴突也可以启动信号传导。

如果在进一步的动物研究和人类研究中得到证实，这一发现可能会为治疗帕金森等疾病提供新的策略，因为在帕金森病中，多巴胺信号被破坏。

“定义多巴胺和乙酰胆碱的相互作用是理解我们日常生活中行为是如何产生和调节的基础，”资深作者Pascal Kaeser说，他是哈佛医学院布拉瓦尼克研究所的神经生物学教授。

发送信号

神经元是一种特殊的神经细胞，在全身范围内发送和接收信号。信号传输开始于神经元在其一端被称为树突的分支触手上接收化学信号。接下来，附近的细胞身体——细胞的指挥中心——整合信号，诱导放电，发送电脉冲，或动作电位，沿着一个细长的称为轴突的投射到细胞的远端。在那里，动作电位促使神经递质的释放，这种化学信使流向附近的神经元，将信息从一个细胞传递到下一个细胞。多巴胺和乙酰胆碱是体内最重要的神经递质。它们参与了重要功能的调节，包括自愿和非自愿运动、疼痛处理、快乐、情绪、平滑肌收缩和血管扩张等。

Kaeser和他的团队研究纹状体，这是大脑中一个集中的神经元簇，它整合来自其他大脑区域的输入来调节日常活动。研究人员感兴趣的是，多巴胺神经元是如何与纹状体沟通以调节其功能的。这些神经元位于大脑的另一个区域，中脑，但有投射到纹状体的轴突。

Kaeser解释说，这一过程的经典模型是，多巴胺神经元在中脑的树突中接收化学信号，它们的细胞体通过轴突向纹状体发送动作电位，触发调节日常行为的多巴胺释放。然而，之前的研究表明情况并非总是如此。有时，乙酰胆碱在纹状体中直接引发多巴胺的释放，似乎跳过了信号传递过程中的几个步骤。

“我们对此很感兴趣，因为这是一种非常强大的机制，但它实际上是如何工作的——乙酰胆碱是如何触发多巴胺的释放的，多巴胺是一种非常重要的调节纹状体指令的调节器，我们还不知道，”凯瑟说。

寻找局部

为了研究小鼠的这种现象，Kaeser和他的团队用显微镜分析了纹状体与其他区域分离的脑组织。尽管中脑多巴胺神经元的树突和细胞体与纹状体的轴突被切断，但他们在该组织中看到了多巴胺的火花。

“这真的很惊人，因为它发生在没有细胞体的情况下，所以神经元没有他们的指挥中心，它发生在没有刺激的情况下;事情就这样自然而然地发生了，”凯瑟尔说。“这是多巴胺释放的自发局部触发。”

研究小组随后证实，纹状体中的多巴胺信号比乙酰胆碱信号少，但每一种多巴胺信号都更强大，并在大脑的更大区域传播——这表明当乙酰胆碱触发局部多巴胺释放时，存在一种传播信号。

在另一组实验中，研究人员探索了其中的机制。先前的研究表明，多巴胺神经元的轴突很少有释放多巴胺的位置，而多巴胺是当细胞体启动动作电位时使用的。Kaeser和他的团队表明，这些相同的部位负责由乙酰胆碱引起的局部多巴胺释放。

接下来，研究人员进行了实验，他们要么激活乙酰胆碱神经元，要么将一种类似乙酰胆碱的药物直接喷到多巴胺轴突上。当他们这样做时，乙酰胆碱诱导多巴胺神经元的动作电位，传播信号并促使多巴胺释放。乙酰胆碱通过与多巴胺神经元轴突上的乙酰胆碱受体结合而引发这些动作电位。

“这是机制的核心:它告诉你，提供乙酰胆碱就足以触发轴突外的动作电位，所以你不需要神经元的树突，”Kaeser说。

在最后一组实验中，研究小组研究了小鼠在环境中活动时大脑中的多巴胺和乙酰胆碱信号。研究人员发现，这两种信号都与小鼠头部移动的方向相关，乙酰胆碱信号出现在多巴胺信号出现之前。当研究人员干扰多巴胺神经元上的乙酰胆碱受体来干扰信号传递时，小鼠纹状体中的多巴胺水平下降。

Kaeser说:“尽管还需要更多的研究来了解它是如何影响纹状体功能和小鼠行为的，但这一发现提供了这一机制在体内也起作用的证据。”

整体情况

尽管这种局部机制只是大脑中多巴胺神经元放电的三种类型之一，但凯瑟认为这是一种重要的机制——尤其是因为它挑战了关于神经元如何发送和接收信号的传统思维。

“我认为这项工作中最重要的发现是，局部信号系统可以启动轴突中的动作电位，这是一种输出结构，”Kaeser说。“这与神经元如何工作的一个非常古老的核心原则有关。”

Kaeser补充道，这一机制可能也适用于整个大脑的其他轴突，尤其是那些有乙酰胆碱受体的轴突。“我们还没有对此的直接证据，但我确实认为，我们可能需要重新思考神经元是如何基于这项工作整合信号的。”

“现在我们有明确的证据表明这一现象正在发生，我们可以提出进一步的问题，即这种类型的信号是否真的比我们想象的更常见。”我们可能看到的只是冰山一角，”该研究的主要作者、HMS神经生物学研究员Changliang Liu补充道。Liu想要了解为什么这种局部的多巴胺释放机制是必需的，和它比由细胞体启动的多巴胺释放有什么优势。

Kaeser还感兴趣的是，是否有可能通过将信号从轴突传回细胞体和树突来完全逆转多巴胺神经元的方向。如果这种逆转能够发生，它将进一步颠覆关于神经元如何运作的经典观点。

虽然这项研究是在小鼠身上进行的，但Kaeser指出，该机制的组成部分跨物种保守，也存在于人类身上，这表明该机制可能也存在。

如果这一机制在人类身上得到证实，这一发现可能最终会为帕金森病等影响运动的神经退行性疾病的新治疗方法的开发提供信息。在帕金森氏症中，多巴胺神经元开始分解，多巴胺水平下降，导致行走困难、平衡和协调等症状。例如，研究人员也许能够弄清楚如何利用乙酰胆碱神经元作为纹状体中多巴胺的来源，这种策略可以用来恢复不断下降的多巴胺水平。

“如果我们能确定多巴胺和乙酰胆碱系统是如何相互作用的，我们肯定能更好地理解当你取出多巴胺神经元时发生了什么，”Kaeser说——这一步“对理解和治疗帕金森病非常重要”。

Journal Reference:

1. Changliang Liu, Xintong Cai, Andreas Ritzau-Jost, Paul F. Kramer, Yulong Li, Zayd M. Khaliq, Stefan Hallermann and Pascal S. Kaeser. An action potential initiation mechanism in distal axons for the control of dopamine release. Science, 2022 DOI: 10.1126/science.abn0532