科学家寻找导致酒精戒断的神经元

当一个酗酒的人试图休息一晚时，他们的身体会抗议，双手颤抖、心悸、焦虑和头痛。这些酒精戒断的急性症状——但更为严重的是长期戒酒后持续的情绪困扰——是酒精使用障碍患者难以戒酒的原因之一。现在，科学家们在理解大脑中酒精戒断的基础上取得了新的进展。

　　

此前，一种名为促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)的信号分子与戒酒有关;当研究人员阻止大鼠或嗜酒小白鼠体内的CRF时，它们会喝得更少。科学家们认为，这种可疑的CRF是由大脑中一个被称为杏仁核中央核的区域的神经元产生的。但在这项于2022年3月发表在《分子精神病学》(Molecular Psychiatry)杂志上的新研究中，该团队发现——至少在鼠身上——这些细胞并不需要戒酒或酒精依赖。

斯克里普斯研究所分子医学系副教授Candice Contet博士说:“了解戒断的基础对于治疗人类的酒精成瘾非常重要，因为这是过度饮酒的动机之一。”“这些发现出乎我们的意料，但有助于我们更深入地了解酒精成瘾和CRF的作用。”

许多研究已经证实，大鼠和小鼠在戒酒期间以及在应对其他心理压力时，其杏仁核中央核的CRF水平会升高。制药公司正在积极研究如何针对CRF信号来治疗包括酒精成瘾在内的各种心理疾病。但在人类身上的结果还没有定论，科学家们也无法确定在酒精戒断期间，大脑中的哪些细胞会释放CRF。

Contet的小组想要验证一个假设，即杏仁核中央的细胞会产生戒断酒精所必需的CRF。在这项新研究中，研究人员在依赖酒精的小鼠身上激活或阻断了这些驻留杏仁核的神经元。首先，他们以不同的模式激活神经元，以复制重复饮酒和戒断的循环。然而，激活这些产生CRF的神经元对小鼠的饮酒行为没有影响，尽管其他实验证实CRF是在杏仁核中央释放的。接下来，研究小组发现，阻断这些神经元对有酒精依赖的小鼠的行为也没有影响，这是令人惊讶的，因为这意味着在杏仁核中发出促进饮酒信号的CRF在那个区域并没有产生。

Contet说:“我们基本上看到，激活中央杏仁核中的这些神经元对于小鼠饮酒的增加是不够的，也不是必要的。”“因此，这意味着CRF从大脑的其他地方进入中央杏仁核。”已知大脑中的其他神经元也会产生CRF，但研究小组还不知道哪些神经元可能与酒精依赖有关。

“这些发现令人惊讶，但突显了慢性酒精暴露后CRF系统的复杂性和大脑回路的变化，”前斯克里普斯研究博士后研究员、新论文的第一作者之一梅丽莎·赫尔曼(Melissa Herman)说。

当研究小组观察他们正在研究的杏仁核神经元的空间组织模式时，他们有了另一个意想不到的发现——CRF神经元在小鼠大脑中的组织方式与在小鼠大脑中的不一样。Contet说，这项观察表明，CRF在不同物种之间可能存在一些差异。这也可以解释为什么大鼠的杏仁核神经元在酒精戒断中是必要的，但根据新的数据，在小鼠中不是这样。

她说:“当涉及到对人类的影响时，我们的数据必须持保留态度。”“由于大鼠和小鼠之间存在着重要的区别，我们肯定需要更多的工作来弄清楚这与人类的相关性。”

该研究小组正计划进行实验，进一步了解大鼠和小鼠CRF的差异，并确定在酒精戒断期间，大脑中其他哪些神经元可能参与CRF的产生。

这项工作得到了美国国立卫生研究院(AA024198, AA026685, AA027636, AA027372, AA006420, AA021491, AA015566, AA02300和AA024952)的资助。

Journal Reference:

1. Max Kreifeldt, Melissa A. Herman, Harpreet Sidhu, Agbonlahor Okhuarobo, Giovana C. Macedo, Roxana Shahryari, Pauravi J. Gandhi, Marisa Roberto, Candice Contet. Central amygdala corticotropin-releasing factor neurons promote hyponeophagia but do not control alcohol drinking in mice. Molecular Psychiatry, 2022; DOI: 10.1038/s41380-022-01496-9