帕金森病中的蛋白质聚集现象

根据一项新的研究，一种控制帕金森病模型中蛋白质聚集的新系统可能会回答关于疾病如何开始和传播的长期问题。初步结果表明，蛋白质α-突触核蛋白的聚集在破坏神经元内环境稳定和触发神经退行性变中起着关键作用。

　　

帕金森氏症是一种神经退行性疾病，临床表现为震颤、僵硬、运动迟缓以及一系列非运动症状。在受影响的神经元中，一种叫做-synuclein的蛋白质分子可以看到聚集在一起，形成称为路易小体的特征聚集体。但是，α -synuclein聚集是否有助于疾病的发展或进展，以及它何时可能在毒性疾病级联反应中发挥作用，或者这些聚集物是其他一些恶性过程的无辜旁观者，甚至是保护性的，这些问题一直难以回答。这些因素一直难以确定，部分原因是细胞和动物模型的聚集在时间或空间上都无法控制。

为了解决这个问题，作者转向了光生物学，这是一种将感兴趣的蛋白质融合到另一种蛋白质上的技术，这种蛋白质在对光的反应中改变其构象，从而使目标蛋白质的行为可以被选择性和可逆地操纵。在这里，作者将α -synuclein与一种芥菜植物中的隐色素蛋白2融合在一起。他们发现，当正确波长的光落在芥末蛋白上时，它的构象改变触发了它的伙伴-synuclein的聚集。

形成的聚集物在很多重要的方面都让人想起路易小体，包括除了帕金森氏症患者路易小体中发现的α -synuclein外，它们还包括其他几种关键蛋白质，聚集体中的-突触核蛋白采用了在许多疾病中常见的异常折叠蛋白质的特征-薄片构象。聚集物诱导多细胞器脱位，最近也报道了路易小体。他们还诱导了未附着在隐色素蛋白上的α -synuclein分子的错误折叠，模拟了在患病的大脑和动物模型中α -synuclein类似朊病毒的聚集扩散。

最后，作者将α -synuclein- cryptochromfusion蛋白的基因直接植入小鼠的黑质中，黑质是受帕金森病影响最明显的大脑结构，并通过外科手术植入一根光纤，将光传递到目标细胞。光治疗导致-突触核蛋白聚集物的形成、神经变性、下游神经元靶区钙活性的破坏和帕金森病样运动障碍。

Oueslati说:“我们的结果显示了这种光生物系统在模型系统中可靠和可控地诱导路易体样聚集物形成的潜力，以便更好地理解路易体形成和扩散的动力学和时间，以及它们对帕金森病发病机制的贡献。”

Oueslati补充道:“-synuclein聚集物是如何导致帕金森氏症中的神经元损伤的?为了帮助解决这个问题，我们开发了一种新的基于光遗传学的实验模型，允许诱导和实时监测体内α -synuclein聚类。”

Journal Reference:

1. Morgan Bérard, Razan Sheta, Sarah Malvaut, Raquel Rodriguez-Aller, Maxime Teixeira, Walid Idi, Roxanne Turmel, Melanie Alpaugh, Marilyn Dubois, Manel Dahmene, Charleen Salesse, Jérôme Lamontagne-Proulx, Marie-Kim St-Pierre, Omid Tavassoly, Wen Luo, Esther Del Cid-Pellitero, Raza Qazi, Jae-Woong Jeong, Thomas M. Durcan, Luc Vallières, Marie-Eve Tremblay, Denis Soulet, Martin Lévesque, Francesca Cicchetti, Edward A. Fon, Armen Saghatelyan, Abid Oueslati. A light-inducible protein clustering system for in vivo analysis of α-synuclein aggregation in Parkinson disease. PLOS Biology, 2022; 20 (3): e3001578 DOI: 10.1371/journal.pbio.3001578