阿尔茨海默病患者大脑中基因表达的变化

一个国际研究小组根据800人的数据分析了神经元和星形胶质细胞中表达的基因，并比较了阿尔茨海默病患者和未确诊痴呆症患者的情况。这项研究强调需要分析分子标记，如基因序列或大脑蛋白质，以获得更准确的分析、诊断和治疗。研究结果还显示，星形胶质细胞发生了变化，试图适应这种疾病产生的有毒环境，从而使病情恶化。

　　

尽管阿尔茨海默病是研究最多的病理之一，因为它的发病率高，分子变化导致星形胶质细胞，一种脑细胞，成为反应性星形胶质细胞，表现出一个非常明显的形态变化，在应激情况下的反应，仍然是未知的。也不知道为什么病变大脑中的神经元之间或与星形胶质细胞本身沟通困难。

现在，在《疾病神经生物学》上发表的一篇文章中，一个国际研究小组在这些细胞和神经退行性疾病研究方面拥有专业知识，他们分析了近800人死后大脑样本的遗传数据，为了确定患有痴呆症的大脑中星形胶质细胞和神经元的基因表达与未被诊断为痴呆症的人的大脑中的细胞的差异，对照组进行了研究。这些样本来自阿尔茨海默病知识门户网站，由三家美国诊所生成:西奈山医院(Mount Sinai Hospital)、梅奥诊所(Mayo Clinic)和宗教秩序研究/记忆和衰老项目(Religious Order Study/Memory and Aging Project)。

研究人员研究了一组RNA分子，或细胞转录组，用来确定哪些基因被表达以及表达的程度。“通过研究转录组，我们可以看到是否有沉默或过表达的基因，我们可以了解神经元和星形胶质细胞内部发生了什么，”Neurociències研究所(incc - uab)的研究员、该文章的第一作者埃琳娜·加利亚(Elena Galea)解释说。

结果显示，在具有相同临床诊断的人群中存在高度的遗传异质性，而且，超过一半的对照组个体具有阿尔茨海默病的分子谱，其特征是由于神经元损伤和死亡导致突触基因表达下降。“这可能表明，这些人处于疾病的非常早期阶段(仍然没有症状)，这将加强一个观点，即临床诊断必须与寻找分子标记相辅相成，如神经突触蛋白，以确定患者的阶段。”Lydia Giménez-Llort解释道，她是这篇文章的作者，也是UAB和incc -UAB的精神病学和法律医学系的研究员。“从这个意义上说，我们正在与帕斯奎尔·玛格尔基金会合作，检测临床前阿尔茨海默氏症患者血液中的星形胶质细胞蛋白，”Galea博士补充道。

这项研究还表明，随着疾病的进展，星形胶质细胞如何降低线粒体蛋白基因的表达，从而阻止这些细胞的线粒体(细胞能量的基本细胞器)正常工作。这种效应可能是星形胶质细胞为了补偿淀粉样蛋白的毒性而做出的适应，并可能会损害星形胶质细胞和神经元之间的沟通。Galea博士解释说:“我们相信星形胶质细胞的这种适应有助于疾病的恶化，因此可能是防止疾病恶化的关键。”

这项研究是迄今为止对阿尔茨海默病中人类星形胶质细胞进行的最完整的转录组分析，由于分析的样本数量众多，因此具有很大的相关性。这些结果突出表明，需要利用分子数据将患者分为基因更相似的群体进行临床试验，并获得更准确的疾病诊断和治疗。同时，它们也为开发靶向疗法以保护星形细胞线粒体的功能打开了大门。

Journal Reference:

1. Elena Galea, Laura D. Weinstock, Raquel Larramona-Arcas, Alyssa F. Pybus, Lydia Giménez-Llort, Carole Escartin, Levi B. Wood. Multi-transcriptomic analysis points to early organelle dysfunction in human astrocytes in Alzheimer's disease. Neurobiology of Disease, 2022; 166: 105655 DOI: 10.1016/j.nbd.2022.105655