《Cell》聪明的人类抗体可以中和埃博拉病毒及其致命的亲属

　　

       

埃博拉病毒病原体横切面的3D插图。

LJI团队揭示了一个奇怪的抗体如何做一些繁重的工作。

拉霍亚免疫学研究所(LJI)的研究人员正在设计更好的治疗埃博拉病毒及其致命亲属的疗法。

尽管名字很混乱，但埃博拉病毒只是埃博拉病毒属中的一种。有埃博拉病毒(两个词)物种，还有苏丹埃博拉病毒、本迪布焦埃博拉病毒、莱斯顿埃博拉病毒、Taï森林埃博拉病毒和邦巴利埃博拉病毒。

这些病毒都很危险，但到目前为止，科学家们只开发出了针对更知名的埃博拉病毒的治疗方法。为了挽救生命，医生需要广谱疗法，尽可能多地中和埃博拉病毒种类。

LJI总裁兼首席执行官Erica Ollmann Sapphire博士和她在埃默里大学的搭档Rafi Ahmed博士正在寻找针对埃博拉病毒脆弱部位的人类抗体。

该团队发表在《Cell》杂志上的最新研究表明，两种聪明的人类抗体可以同时针对两种埃博拉病毒:埃博拉病毒和苏丹病毒。这两个物种造成了最大最致命的疫情爆发。这份新报告建议，研究人员可以将这两种有效的抗体结合起来，制造出一种有效的抗病毒疗法。

Sapphire说:“找到这种广度的抗体很重要，因为我们不知道埃博拉病毒属中的哪种病毒会在下一次爆发。”

在这项研究中，两种抗体来自埃博拉病毒感染的幸存者，他们捐赠了样本给埃默里大学。

这些抗体的特殊之处是什么?

为了了解这些抗体是如何中和埃博拉病毒的，LJI博士后研究员Xiaoying Yu博士和Jake Milligan博士率先使用了一种称为低温电子显微镜的成像技术。这项技术让他们清楚地了解了这两种名为1C3和1C11的抗体是如何结合到一种名为糖蛋白的关键埃博拉病毒蛋白的易感位点上的。

研究小组惊奇地发现1C3以一种意想不到的方式攻击糖蛋白。1C3不是像锁里的钥匙一样黏在糖蛋白上的一个位点上，而是以一种不对称的结构将自己固定住，这样它就可以同时阻断三个糖蛋白位点。

“这种抗体可能会超过它的重量，”Sapphire说。这种抗体能够通过不同的环和结构固定在病毒的三个位点上，同时阻断这三个位点。这是非凡的。”

同时，配对抗体1C11与病毒通常用来进入并感染宿主细胞的融合机制结合。蓝宝石解释说，因为核聚变机制有如此重要的作用，苏丹病毒和埃博拉病毒看起来非常相似。“这是一个非常广泛的识别和抵抗任何抗体逃逸的部位，”她说。“这就是这种抗体的宽度。”

目前仍有四种埃博拉病毒需要应对，但埃博拉病毒和苏丹病毒已经造成了规模最大、最致命的疫情爆发。

这两种抗体组成梦之队还有一个原因:它们不容易分心。

虽然有针对埃博拉病毒的抗体疗法，但这些疗法中的一些抗体实际上并不能中和病毒。相反，抗体瞄准了病毒制造的一种称为可溶性糖蛋白的诱饵蛋白。

幸运的是，1C3和1C11忽略了诱饵，直接攻击病毒表面的糖蛋白结构。这意味着研究人员可以使用更少的抗体来有效地对付埃博拉病毒和苏丹病毒。“如果80-90%的成分存在某种烟幕弹，那么拥有能够瞄准脆弱部位的抗体是有价值的，”萨菲尔说。

这两种抗体具有正确的成分，而且它们在实验室之外表现得非常好。研究合作者发现，将1C3和1C11结合在一种抗体疗法中，可以保护非人类灵长类动物免受埃博拉病毒和苏丹病毒疾病的感染，扭转严重症状。

“这两种抗体都是非常有效的，”Yu说。

这对患者意味着什么?

1C3和1C11的战斗力意味着每一秒都可以挽救更多的生命。这两种抗体的广谱效应使它们成为一种很有希望的治疗方法，当医生没有时间弄清楚是哪种埃博拉病毒造成的情况下。

更妙的是，这些抗体即使在疾病的晚期也可能有效。这种迟来的治疗将极其宝贵，因为许多感染埃博拉病毒或苏丹病毒的患者在确诊时已经发展到感染的阶段。

“埃博拉病毒的最初症状往往是发烧和头痛，这可能看起来像很多不同的疾病，”Sapphire说。“一种可以在疾病后期使用的抗体更有用。”

展望未来，该团队正试图弄清楚剂量可以降低多少。在非人灵长类动物试验中，即使最低剂量也能提供100%的保护。Yu说，低剂量可能同样有效。这是一个需要回答的重要问题，因为低剂量会使治疗的生产成本更低。

因此，出于许多原因，一个更好的抗体组合对患者来说意味着希望。

参考文献：“Asymmetric and non-stoichiometric glycoprotein recognition by two distinct antibodies results in broad protection against ebolaviruses” 17 March 2022, Cell.
DOI: 10.1016/j.cell.2022.02.023