《Science》“钙”也可以促进学习记忆

科学家们早就知道，学习需要钙离子进出脑细胞。但哥伦比亚大学祖克曼研究所的研究人员现在发现，来自神经元内部的大量钙也可以促进学习。这一发现来自于对小鼠如何记忆它们探索的新地方的研究。

　　

   

   

小鼠海马显示的神经元核(蓝色)和来自Pdz8基因的RNA(红色)，研究人员用来研究细胞内钙在学习中的作用。

科学家们早就知道，学习需要钙离子的进出脑细胞。但哥伦比亚大学祖克曼研究所的研究人员现在发现，来自神经元内部的大量钙也可以促进学习。这一发现来自于对小鼠如何记忆它们探索的新地方的研究。

这项新研究发表在今天的《Science》杂志上，它并不建议你应该喝更多富含钙的牛奶来通过数学课。它让人们更好地理解了学习和记忆的基础机制:这些知识可能有助于阐明阿尔茨海默氏症等疾病。

“我们在这项新工作中研究的细胞位于海马体中，海马体是大脑中第一个受阿尔茨海默病影响的区域，”哥伦比亚大学祖克曼研究所的首席研究员Franck Polleux博士说。“了解这些脑细胞编码记忆的基本原理，将有助于我们深入了解这种疾病发生了什么问题。”

大脑学习和记忆的能力——从我们的第一个单词和步骤，到我们停车或留下钥匙的地方——取决于神经元相互连接的间隙，称为突触。细胞交换信息的突触可以随着时间的推移而改变。这种体验的延展性，即可塑性，取决于钙离子在大脑中的流动方式。

几乎所有关于钙在可塑性中发挥作用的研究都集中在钙如何通过神经元表面的通道进出突触上。二十多年来，科学家们一直怀疑，神经元内的钙储备可能也在可塑性的形成中发挥了重要作用。但直到现在，科学家们还没有办法研究钙从这些内部储存库中释放出来对哺乳动物大脑的影响。

“在很长一段时间里，没有好的工具来真正探测活体动物细胞内钙的释放，”Polleux实验室和哥伦比亚大学祖克曼研究所的Attila Losonczy医学博士实验室的博士后研究员和第一作者Justin O’hare博士说。

在对小鼠的最新研究中，Polleux实验室和Losonczy实验室把重点放在了海马体上，这是大脑中一个海马形状的区域，对记忆起关键作用。具体来说，科学家们分析了海马区CA1中编码位置记忆的椎体神经元，这些神经元被称为位置细胞。

“位置细胞的一个关键工具，最大的问题是，‘这些细胞是如何做到这一点的?’”

为了回答这个问题，研究人员让小鼠在跑步机上跑，皮带由三种不同的布料制成，上面装饰着亮片、毛绒绒球和其他装饰品。这些装饰提供了关于腰带上特定位置的视觉和触觉线索。在这些小鼠的大脑中放置经过基因改造的细胞，使其能对激光做出反应，这种技术被称为光遗传学。这使得研究人员可以将这些位置细胞调整到传送带上的特定位置。

在细胞内部，研究人员集中研究了一种名为Pdzd8的基因。它编码一种蛋白质，这种蛋白质通常有助于限制内质网(ER)释放的钙的数量，内质网是细胞内一个复杂的管道网络。

“这里储存了大量的钙，”Polleux博士说。“它就像所有细胞内的钙弹。”

研究人员删除了Pdzd8。这一缺失解除了ER钙释放的刹车。接下来，科学家们在这些细胞的中心体和树突中寻找定位细胞活动的变化，树突是细胞接收其他细胞信号的树状分支。

“我们用来进行这些实验的任何一项技术本身都是困难的。把它们结合在一起简直是疯了，这可能是我的实验室中最具挑战性的一系列实验之一，如果没有与Losonczy实验室的深入合作以及Justin O’hare博士令人难以置信的实验和分析才能，这一切都不会发生，”Polleux博士说。

科学家们发现，增加“位置细胞”内钙离子的释放量，可以显著拓宽“位置细胞”所调节的区域，从而增加小鼠记忆的位置大小。促进细胞内钙释放也会显著增加一个位置细胞适应一个特定位置的时间。

“细胞内的钙释放就像一个增强可塑性的涡轮增压器，”Polleux博士说。“我们发现，如果不加控制，它也会让位置细胞变得过于稳定。”

科学家们还发现，CA1中每个椎体神经元顶端的树突通常都位于不同的位置。在学习过程中，增加这些神经元中钙的释放量，有助于将许多树突顶端的树突调整到一个单一的位置，但对神经元基部的树突的影响较小。发现这些异常复杂的神经元的所有成分在学习过程中的变化方式，可以帮助研究人员破译这些细胞是如何工作的。

“树突一直被认为是‘细胞内的细胞’，可以独立工作，也可以在需要时协同工作，以增强单个神经元的计算能力，”Losonczy博士说。“我们的研究不仅表明事实确实如此，而且还提供了一种分子机制，说明这种树突合作是如何在大脑行为中进行调节的。”

“每个潜在的定位细胞可能接收到数万个携带空间信息的输入，”O’hare博士说。“如果你想想所有这些复杂性，你就会明白，即使是大脑中的单个神经元，基本上也像一台超级计算机。”

未来的研究可以探索删除Pdzd8对一般行为的影响。“最近发表的一篇论文首次在人类中发现了Pdzd8的突变，”Polleux博士说。“携带这些突变的个体有严重的学习和记忆缺陷，这表明它对大脑有多么重要。”

O’hare博士和他的同事目前正在研究老年痴呆症小鼠模型中CA1的变化。

“随着疾病的发展，放置细胞发生了什么变化?”目前还不清楚，”O’hare博士说。“理解在海马体中赋予位置细胞编码记忆能力的基本原理，可能会对我们理解这种疾病中出现的问题产生巨大的影响。然后我们可以考虑如何将其转化为新的疗法。”

Compartment-specific tuning of dendritic feature selectivity by intracellular Ca2+ release