《柳叶刀神经学》：在老年痴呆症症状出现前几十年，保护性免疫细胞是活跃的

在有阿尔茨海默病遗传易感性的个体中，大脑的免疫细胞——“小胶质细胞”——在第一次症状出现前20年就开始发挥保护作用。一研究小组在对200多名志愿者进行研究的基础上得出了这一结论，并在《柳叶刀神经学》期刊上发表了研究报告。根据他们的研究数据，科学家们认为调节小胶质细胞的活动是一种有前途的治疗方法。为此，他们的目标是开发针对一种名为TREM2的细胞受体的药物。

　　

大约百分之一的老年痴呆症患者会因为基因突变而患上这种疾病，这种突变可以代代相传。作为国际DIAN(显性遗传性阿尔茨海默氏症网络)观察研究的一部分，DZNE和LMU München正在参与这种阿尔茨海默氏症基因形式的研究。DIAN研究队列包括携带导致阿尔茨海默氏症的基因突变的成年人以及他们没有突变的近亲。

几年来的测量结果

在目前的研究中，Morenas-Rodríguez领导的团队分析了小胶质细胞激活的特征与阿尔茨海默病的某些生物标记物的发展之间的关系。为此，研究人员对248名参与DIAN研究的参与者进行了为期数年的脑脊液和认知能力评估，这些参与者包括阿尔茨海默病的不同阶段。志愿者还接受了核磁共振成像(MRI)和正电子发射断层扫描(PET)检查，以显示大脑萎缩和淀粉样蛋白病理——两者都是阿尔茨海默病的特征。

研究团队的起点是一种名为TREM2的蛋白质。“这是小胶质细胞表面的一种受体，但它的一部分可以分离，然后在脑脊液中被检测到。从实验室研究中，特别是在小鼠中，以及从我们早期的人类研究中，都知道脑脊液中TREM2的水平是小胶质细胞活动的一个很好的指标。TREM2是一种活动开关。随着TREM2水平的升高，小胶质细胞的保护活动也会增加，很长一段时间以来，人们认为小胶质细胞在阿尔茨海默病的过程中主要造成损害，因为它们可以促进慢性炎症过程。然而，来自我的实验室和其他实验室越来越多的证据表明，小胶质细胞至少在疾病初期有保护作用。我们目前的数据支持了这一假设。”

Estrella Morenas-Rodríguez是哈斯研究团队的博士后研究员，现在是西班牙马德里10月12日大学医院的初级组长，她补充道:“允许我们进行观察的决定性因素之一，也是一个挑战，是能够首次纵向研究TREM2标记物的增加。也就是说，我们每隔一到两年就会从同一个人身上采集几个样本，并对其进行检测。与只在一个时间点研究样本相比，有了它，我们可以更好地捕捉阿尔茨海默氏症中发生的不同过程的发展。”

显眼的提前很久

具有阿尔茨海默氏症遗传易感性的人通常在与具有相同基因突变、已经出现痴呆症症状的亲属相似的年龄患上这种疾病。基于这一经验，研究人员能够估计出所有研究参与者个体出现症状的时间。在这样做的过程中，他们发现了这种疾病的早期迹象。哈斯说:“我们发现，脑脊液中TREM2的水平早在估计的疾病发病前21年就升高了。”“我们还观察到，随着时间的推移，TREM2的增长越快，大脑中的病理事件进展就越慢，这是典型的老年痴呆症。我们可以从所谓的淀粉样蛋白和tau蛋白的生物标志物中推断出这一点。”

使用核磁共振成像(MRI)和PET进行的脑部检查也指向了一个类似的方向:在TREM2水平迅速上升的研究参与者中，作为阿尔茨海默病特征的淀粉样蛋白沉积发展得更慢，脑容量下降得更慢。“除了与较慢的病理过程的关系外，我们最重要和最有希望的发现之一是，观察到TREM2快速增长与阿尔茨海默病早期阶段较慢的认知能力下降之间的显著关联。”这对治疗有重要意义，”Morenas-Rodríguez指出。

“我们把我们的发现视为证据，证明trem2介导的小胶质细胞活动具有保护作用，”哈斯说。“在我们看来，当第一批淀粉样蛋白沉积在大脑中时，小胶质细胞就会活跃起来，这一过程我们称之为‘播种’。”换句话说，在老年痴呆症的非常早期阶段，这也是我们和DZNE-Tübingen的同事在动物模型中也观察到的。”

新疗法的途径

一段时间以来，哈斯和他的团队一直在研究专门加强小胶质细胞保护作用的药物。他们的目标是固定在细胞表面的TREM2受体。“我们仍处于实验室阶段。然而，目前对人体的研究结果表明，调节TREM2是一种很有前途的策略，可以开发出对抗阿尔茨海默病的新方法。虽然在这个特殊的病例中，我们研究了这种疾病的遗传形式，但我们认为我们的发现也适用于这种疾病的所谓的零星变体，这种变体要常见得多。当然，尽早开始治疗是至关重要的。今天的治疗方法来得太晚，根本无法真正有效。”哈斯说。

文章标题

Soluble TREM2 in CSF and its association with other biomarkers and cognition in autosomal-dominant Alzheimer's disease: a longitudinal observational study