林志强/吕丹/游富平团队联合提出基于梯度pH敏感聚合物的抗病毒新策略

北京大学基础医学院林志强/吕丹/游富平团队合作在Advanced Materials杂志在线发表研究论文，成功构建了一套pH敏感的聚合物探针，精确测定了被病毒感染的宿主细胞膜酸化水平，并筛选出一种可特异性结合并裂解病毒包膜的聚合物，研究发现该聚合物具有广谱高效的抗病毒效果。

　　

2022年2月28日，北京大学基础医学院林志强/吕丹/游富平团队合作在Advanced Materials杂志在线发表了题为“A gradient pH-sensitive polymer-based antiviral strategy via viroporin-induced membrane acidification”的研究论文，成功构建了一套pH敏感的聚合物探针，精确测定了被病毒感染的宿主细胞膜酸化水平，并筛选出一种可特异性结合并裂解病毒包膜的聚合物，研究发现该聚合物具有广谱高效的抗病毒效果。

梯度pH敏感聚合物的化学结构、抗病毒透射电镜图和作用机理示意图

病毒性传染病已经成为人类面临的持续挑战。由于病毒高突变性和抗病毒药物开发的长周期性，广谱高效的抗病毒药物研究对于人类应对未来新发病毒感染具有重要意义。近年来，包膜病毒中的磷脂膜被认为是一种理想的广谱抗病毒靶点，并已有靶向病毒脂膜曲率、磷脂成份和磷脂氧化还原性改变的化合物被报道。除上述已被报道的病毒膜相关的靶点外，病毒还可将其膜表面特定蛋白（如病毒离子通道蛋白等）修饰至感染的宿主细胞膜表面，改变宿主膜特性，以利于病毒的入胞或出胞。在病毒感染宿主的过程中，病毒离子通道会诱导宿主膜表面pH改变，然而，目前尚缺乏能够在细胞水平和体内水平实时精确探测或特异性干扰这种膜pH微小变化的化合物。

为此，项目构建了一种梯度pH敏感聚合物（gradient pH-sensitive, 简称GPS)，该套GPS包含6种不同的聚合物纳米粒，每种纳米粒均可在特定pH点发生超敏相转变，即由纳米粒解散成聚合物链。相应地，经偶联荧光基团后的GPS探针可在特定pH环境中实现荧光激活，用于生物体内微酸/微碱环境的成像。利用GPS探针，项目精确测定出未经病毒感染的细胞膜表面pH（6.8-7.1）和病毒感染的细胞膜pH（6.5-6.8）。其中，GPS6.8可在pH6.8微酸环境中解散，特异性地响应酸化磷脂膜，分布进入病毒感染的宿主细胞膜中或直接裂解游离的病毒包膜。体内外实验结果表明，GPS6.8可显著抑制多种病毒的感染，缓解病毒感染导致的炎性损伤，显著改善病毒感染小鼠的预后。

该研究不仅为病毒感染过程中与pH相关的机制理解提供全新视角，而且在广谱抗病毒高分子药物、抗病毒防护产品和消杀产品的研发方面具有重要应用转化前景。该研究所涉及的聚合物目前已经获得中国发明专利授权（专利号：ZL202010143254.4）。

林志强、吕丹和游富平研究员是本研究论文的共同通讯作者，北京大学基础医学院是本论文的第一作者/通讯作者单位。本研究得到了北京大学药学院张强教授、第一医院崔一民教授、口腔医院邓旭亮教授和张学慧教授的帮助，得到了国家自然科学基金（优青、重点、面上项目）、国家重点研发项目、北京市自然科学基金（杰青项目、联合项目）和北大医学青年培育基金的经费支持。