唐氏综合征患者大脑阿尔茨海默样损伤的机制已阐明

目前尚不清楚唐氏综合征患者大脑中发生阿尔茨海默样改变的确切原因，这种改变以有害淀粉样蛋白和tau蛋白的积累为标志。但现在，在新的研究中，科学家们表明，关键蛋白质运输系统的效率降低是部分原因。

　　

唐氏综合症患者大脑中发生类似阿尔茨海默氏症的变化——以有害淀粉样蛋白和tau蛋白的积累为标志——的确切原因尚不清楚。但现在，在一项新的研究中，天普大学(Temple University)刘易斯?卡茨医学院(Lewis Katz School of Medicine)的科学家们表示，关键的蛋白质运输系统效率的降低是部分原因。在对尸体采集的人脑组织的分析中，研究人员发现，所谓的逆转录复杂系统，在清除大脑神经元中受损和降解的蛋白质方面起着关键作用，在唐氏综合症患者中，其工作效率只有通常的50%左右。这种减少与致病性tau蛋白的积累特异相关。

“通过逆转录体系统的蛋白质运输的下降很像交通堵塞，随着转运体的停顿，导致病理tau蛋白清除的主要障碍，随着时间的推移，它们会积累起来。”Domenico Praticò博士解释道，他是Scott Richards北极星基金会阿尔茨海默氏症研究主席，神经科学系教授，坦普阿尔茨海默氏症中心主任，也是这项新研究的高级研究员。

Praticò博士补充说:“我们还发现，导致tau蛋白积累的一个主要因素是组织蛋白酶- d酶的活性降低，该酶存在于逆转录酶复合体中。”组织蛋白酶- d通常起着剪刀的作用，切断tau蛋白以促进其消化和去除。

这项研究发表在《神经病学年鉴》(Annals of Neurology)的网站上，首次将逆转录酶系统效率和组织蛋白酶- d活性的降低与唐氏综合征中致病性tau蛋白的积累联系起来。这一发现意义重大，因为它们表明，类似阿尔茨海默氏症的变化并不是由唐氏综合症的特征——人类21号染色体的额外拷贝所严格调控的。尽管额外的染色体提供了淀粉样蛋白前体蛋白(APP)基因的额外副本，这增加了淀粉样蛋白斑块形成的风险，但并不是所有唐氏综合症患者都会发展为痴呆，这意味着基因以外的因素的参与。

Praticò博士和同事们首先测量了唐氏综合征患者脑组织中tau蛋白的病理程度，然后评估了年轻和老年唐氏综合征患者的逆转录核心蛋白水平和病理tau蛋白数量之间的关系。他们进一步比较了组织蛋白酶- d的活性和同一个体tau蛋白的病理数量。

该团队的分析发现，唐氏综合征中tau病理的出现与逆转录蛋白水平和组织蛋白酶- d活性之间存在负相关关系。此外，研究小组的观察结果表明，年轻唐氏综合症患者逆转录蛋白水平的降低为晚年tau蛋白病理的发展奠定了基础。

Praticò博士说:“总的来说，我们的数据确定逆转录体复合体是唐氏综合征中致病性tau蛋白的关键调控因子，有证据表明在相对年轻的年龄发展为tau蛋白病理。”

研究结果还确定逆转录系统是治疗唐氏综合征患者阿尔茨海默病病理的一个有希望的新靶点。针对逆转录系统的药物，如小型伴侣，已经开发出来。在未来的工作中，Praticò博士和他的同事计划在动物模型中探索这些潜在的治疗方法，这些动物模型重现了在人类身上观察到的唐氏综合症的大部分方面。

Praticò博士补充说:“使用这些现有的治疗方法，我们想看看是否有可能逆转动物模型中的淀粉样蛋白斑块和病理tau蛋白积累。”“如果我们成功了，我们将创造一个令人兴奋的机会来探索人类唐氏综合症患者的治疗方法。”

其他参与这项新研究的研究人员包括玛丽·伊丽莎白·柯蒂斯和蒂芙尼·史密斯，他们是坦普尔的阿尔茨海默病中心，路易斯·卡茨医学院;Lewis Katz医学院临床科学系，Yu Daohai。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(AG055707和AG056689)的拨款。

Journal Reference:

1. Mary Elizabeth Curtis, Tiffany Smith, Daohai Yu, Domenico Pratic�. Association of Retromer Deficiency and Tau Pathology in Down Syndrome. Annals of Neurology, 2022; DOI: 10.1002/ana.26321