第一次弄清楚如何用一个分子来控制血脑屏障

　　

大脑由数十亿个神经元组成，这些脆弱的细胞需要一个保护环境才能正常工作。这个微妙的环境被400英里长的专门血管系统保护着，这些血管系统被设计用来限制与大脑接触的物质。血脑屏障对于保护器官免受毒素和病原体的侵害至关重要。但在神经系统疾病的背景下，这道屏障“成为你最大的敌人，”Anne Eichmann博士说，她是医学(心脏病学)的海军中尉教授和细胞和分子生理学教授，因为它也阻碍了治疗药物的通过。

多年来，神经学家和血管生物学家的目标都是找到一种神奇的子弹，可以暂时打开和重新封闭屏障，以便给药。现在，艾希曼的团队已经开发出一种抗体作为一种工具，可以一次打开血脑屏障几个小时，从而将药物输送到患病的大脑。该团队于3月4日在《自然通讯》(Nature Communications)上发表了这一发现。

“这是我们第一次弄清楚如何用一个分子来控制血脑屏障，”该研究的资深作者艾希曼说。

血脑屏障的形成和维持依赖于所谓的Wnt信号通路，它调节着许多关键的细胞过程。艾希曼的团队试图弄清楚，是否可以对这一途径进行调节，以“按需”打开屏障。

2017年，耶鲁大学博士后研究员、该研究的第一作者凯文Boyé (Kevin Boyé)加入艾希曼的实验室，他选择研究一种名为Unc5B的分子，这是一种在毛细血管内皮细胞中表达的内皮膜受体。他发现，如果他敲除小鼠体内的这种受体，它们会在胚胎发育早期死亡，因为它们的血管系统未能正常形成，这表明它是血管发育中的一个重要分子。他还发现，一种被称为claudin 5的蛋白质也显著减少了。claudin 5对血脑屏障内皮细胞之间的紧密连接至关重要。这让研究小组意识到受体在维持这种屏障方面可能很重要。

之前还没有发现Unc5B和Wnt信号通路之间的联系。通过这项新研究，该团队发现，Unc5B受体控制着这一通路，起到上游调节剂的作用。

Boyé然后更进一步，在已经建立血脑屏障的成年小鼠体内取出受体，发现在没有受体的情况下，血脑屏障仍然是开放的。接下来，他想要确定哪些配体(与受体结合并在细胞之间或细胞内部发送信号)负责屏障效应。他发现一个配体Netrin-1被移除后也会导致血液屏障缺陷。

接下来，该团队开发了一种可以阻止Netrin-1与其受体结合的抗体。注射抗体后，研究小组能够干扰Wnt信号通路，导致血脑屏障在需要时暂时打开。

“这是一个相当迷人的旅程，尤其是我们的阻断抗体的发展，”Boyé说。“看看我们能以一种对时间非常敏感的方式打开血脑屏障，以促进药物输送。”

由于血脑屏障阻断了除一小部分小分子外的所有神经系统疾病，如阿尔茨海默氏症、多发性硬化症、脑瘤和抑郁症都非常难以治疗。控制这一障碍将有助于未来的药物输送企业。该团队还没有发现任何潜在的并发症，但计划在以后的研究中评估抗体的有效性和潜在的毒性。

艾希曼说:“这为更有趣的基础研究铺平了道路，这些研究围绕着人体如何建立如此紧密的屏障来保护其神经元，以及如何对其进行药物输送目的的操纵。”“然后，也有可能将其用作药物穿透大脑的传递平台。”

在未来的研究中，该团队希望了解如何将其发现应用于治疗脑肿瘤的化疗。他们目前还在研究是否可以将他们的抗体应用到大脑之外的中枢神经系统的其他区域。

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Endothelial Unc5B controls blood-brain barrier integrity