曾艺组合作揭示了YAP在Procr干细胞选择性激活促进干细胞扩增和卵巢上皮排卵后修复的机制

　　

　　3月15日，国际学术期刊 Elife 在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心（生物化学与细胞生物学研究所）曾艺研究组、张雷研究组与浙江大学附属儿童医院傅君芬教授团队的合作研究成果 “YAP activation in Procr cells is essential for ovarian stem/progenitor expansion and epithelium repair ”。该研究揭示了 YAP 在 Procr 干细胞选择性激活促进干细胞扩增从而促进卵巢上皮排卵后修复的机制。

　　卵泡在垂体分泌的促卵泡生成激素和促黄体生成激素诱导下发育成熟，排卵时卵巢上皮破裂，卵子及卵丘细胞得以释放，排卵后破裂的卵巢上皮会被快速修复。由于小鼠生理周期时间很短（每4-5天），卵巢上皮的修复需要非常高效的机制，在排卵后3天内伤口就需要被完全修复。曾艺组此前的研究发现 Procr 标记的卵巢上皮干细胞对于排卵后卵巢上皮的损伤修复有重要贡献，Procr 干细胞在排卵后立即通过对称分裂迅速扩大 Procr 干细胞池（Wang et al, Nature Communications, 2019）。然而，排卵这一事件如何引起 Procr 干细胞的快速扩增的机制并不清楚。

　　本研究首先发现在破裂口近端的卵巢上皮中细胞粘附蛋白 E-Cadherin 相比于其他区域的卵巢上皮表达更低。此前有报道提示细胞粘附蛋白的低表达能够激活 YAP 信号通路。 研究者通过 YAP 核定位染色和 YAP 通路靶基因的 RNA 原位杂交等，进一步发现 YAP 仅在破裂口近端的 Procr 干细胞中特异性激活。接着，研究者在 Procr 干细胞中敲除 Yap1，发现其抑制干细胞的迅速扩增，并阻碍卵巢上皮在排卵后的快速修复。有意思的是，研究者发现 Procr 干细胞 YAP 信号通路的拮抗蛋白 Vgll4 总是低表达。利用新构建的TetO-Vgll4小鼠，在 Procr 干细胞中过表达 Vgll4 同样抑制干细胞增殖和卵巢上皮的修复。进一步研究发现 YAP 直接促进卵巢上皮干性基因 Procr 的表达，增加的细胞分裂和 Procr 的表达共同促进了破裂口两侧的 Procr 干细胞的迅速扩增。综上所述，这项工作阐明了排卵导致的卵巢上皮破裂如何引起干细胞快速及时激活的机制，对理解Procr成体干细胞在其它组织损伤修复过程中的作用具有广泛的提示。

　　该研究由分子细胞卓越中心曾艺研究组、张雷研究组与浙江大学医学院附属儿童医院傅君芬研究组合作完成。分子细胞卓越中心博士王经强、刘春业和何伶利为本文共同第一作者，曾艺研究员、张雷研究员和傅君芬教授为该论文的共同通讯作者。特别感谢分子细胞卓越中心高栋研究员、复旦大学医学院王作云研究员授对本研究提供的大力帮助。该项研究工作得到了分子细胞卓越中心公共技术服务中心动物实验技术平台、细胞生物学平台和分子生物学平台的支持。该工作获得科技部项目、中国科学院先导项目、国家基金委及中国博士后科学基金会的大力资助。

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