Rett综合征中海马神经元抑制减弱损害长期记忆回忆

研究人员发现，Rett综合征小鼠记忆力减退的现象可以通过激活海马体中的特定抑制细胞来恢复。

　　

Rett综合征是一种神经发育障碍，其特征是在出生一年后丧失获得性认知、运动、语言和社交技能，以及严重的学习和记忆障碍。特别是上下文记忆，即对事件和事件发生的环境进行编码的记忆，在Rett综合症小鼠模型中减弱了。先前的研究表明，情境记忆的减少是由于兴奋性和抑制性突触输入之间的微妙平衡被破坏而导致的，这些突触输入不断地冲击海马神经元。

Zoghbi的研究小组假设，这种平衡的破坏可能会改变海马体神经元集合的大小和组成，而海马体神经元集合需要编码上下文记忆。利用微型显微镜，他们直接监测小鼠回忆可怕经历时的这些整体。他们发现，Rett小鼠比野生型小鼠拥有更大、更相关的神经元群，这表明Rett小鼠的海马锥体神经元没有受到足够的抑制。“兴奋性和抑制性输入之间的最佳平衡对上下文记忆的正确形成和检索至关重要，”Zoghbi实验室博士后助理、第一作者何凌杰说。

该团队解决的下一个大问题是，哪个神经元不提供抑制作用?

为了寻找这种神经元，研究小组记录了大脑切片中识别出的细胞类型的神经元活动。他们发现锥体细胞和生长抑素(SOM)抑制神经元亚群(即OLM细胞)之间的连接显著减少。他们发现，这些细胞通常是由健康小鼠的海马锥体神经元在回忆记忆时募集来的，但在Rett小鼠中却很少参与。

这使得研究小组想知道，在回忆记忆时激活这些抑制性神经元是否会帮助Rett小鼠更好地记忆。为了解决这个问题，他们使用化学-遗传方法选择性地增强了海马体中生长激素抑制素细胞的活性，这种方法允许激活一种特定的细胞类型。令人难以置信的是，激活Rett小鼠的生长抑素表达细胞可以恢复上下文记忆。

Howard Hughes医学研究所的研究员Zoghbi说:“这是第一个证明上调SOM神经元的活动可以提高Rett小鼠的记忆回忆和提取能力的研究。”“它打开了令人兴奋的研究领域，探索治疗可能性，以改善受雷特综合症影响的个体的情境记忆的回忆。”这些发现具有更广泛的意义，也适用于抑制回路的发育和功能发生改变的其他神经疾病。”

其他参与研究的作者有Matthew coaudill、Jing Junzhan、Wei Wang、Yaling Sun、Jianrong Tang和xiaong Jiang。作者隶属于以下一个或多个机构:简和丹·邓肯神经研究所，贝勒医学院和霍华德·休斯医学研究所。这项研究由霍华德·休斯医学研究所、美国国立卫生研究院、贝勒医学院、谢里夫·苏基基金和亚斯明·吉贝利尼基金资助。

Journal Reference:

1. Lingjie He, Matthew S. Caudill, Junzhan Jing, Wei Wang, Yaling Sun, Jianrong Tang, Xiaolong Jiang, Huda Y. Zoghbi. A weakened recurrent circuit in the hippocampus of Rett syndrome mice disrupts long-term memory representations. Neuron, 2022; DOI: 10.1016/j.neuron.2022.02.014).