Cell：新CRISPR成像技术揭示了控制肿瘤免疫的基因

西奈山的科学家们开发了一种新技术，使他们能够在规模和分辨率上将特定的基因与复杂的肿瘤特征联系起来，这在以前是不可能的。这一结果可能会为靶向抗癌药物带来新的方法。

　　

西奈山的科学家已经开发出一种新技术，使他们能够在规模和分辨率上将特定的基因与复杂的肿瘤特征联系起来，这在以前是不可能的。这一结果可能会为靶向抗癌药物带来新的方法。

这项技术被称为Perturb-map，它使用一种新的基因条形码系统来标记具有不同基因修饰的癌细胞，并对组织内的癌细胞和邻近的非癌细胞成像。根据发表在3月份《细胞》杂志上的研究，使用这种方法，研究人员能够识别控制肺部肿瘤生长、免疫成分甚至免疫治疗反应的特定基因。

除了癌细胞本身外，肿瘤还由许多不同类型的细胞组成，在过去的20年里，针对肿瘤中的非癌细胞的药物已经彻底改变了癌症治疗方法。其中包括免疫疗法，如Keytruda和Tecentriq，它们可以激活肿瘤中的免疫细胞，使它们能够杀死癌细胞，以及Avastin，它可以改变肿瘤的血管，使癌细胞挨饿。

由于肿瘤的环境对患者的预后有如此大的影响，因此迫切需要找到癌症用来控制其局部生态系统的基因。这一信息是开发新的抗癌药物的关键。然而，由于肿瘤表达了数百个基因，找到目标基因需要大规模的分析，而在癌症动物模型中很难实现，这对于忠实地代表患者肿瘤的完整细胞生态系统是必要的。

几年来，科学家们一直在使用被称为CRISPR的基因编辑技术来敲除癌细胞中的基因，研究它们的功能。DNA测序技术的进步使得同时使用数千个CRISPRs成为可能，这样就可以研究基因组中的每一个基因。然而，这些CRISPR基因筛查只能识别在癌细胞内部运作的基因和功能。这给基因筛查留下了许多悬而未决的关键问题，例如癌细胞如何改变肿瘤中免疫细胞的招募和激活，这是患者对免疫治疗反应的一个关键因素。

利用Perturb-map，科学家们发现了两个对肿瘤生长、肿瘤结构和免疫细胞招募有深远影响的关键途径。一种途径由细胞因子干扰素(IFNg)控制，另一种途径由肿瘤生长因子受体(TGFbR)控制。他们发现，当TGFbR2基因或编码IFNg调控因子SOCS1的基因从癌细胞中删除时，肺肿瘤变得更大。

尽管这两种基因的缺失对肿瘤生长的影响相似，但通过Perturb-map平台对肿瘤的成像显示，SOCS1肿瘤被T细胞高度浸润，而TGFbR肿瘤则排斥T细胞。即使SOCS1与TGFbR肿瘤直接接触时，前者仍被浸润，后者被排除。这是一项重要的发现，因为肿瘤中含有较少免疫细胞的患者对免疫治疗药物的反应更差。

“这些发现表明，这些基因对肿瘤生态系统的影响是非常局限的，”资深作者Brian Brown博士说，他是伊坎基因组学研究所所长和西奈山Lipschultz精密免疫学研究所(PrIISM)副所长。“这是一个值得注意的发现，因为我们了解到，许多患者的肿瘤是由基因不同的亚克隆体组成的。如果特定的基因突变使T细胞远离亚克隆区，这就可以作为对Keytruda等免疫疗法的抵抗。许多其他基因对肿瘤成分的局部和远端影响还不清楚，但Perturb-map平台现在将为科学家解决这个问题提供一个强有力的手段。”

“Perturb-map使我们能够识别控制肿瘤环境的特定基因，这在以前是不可能的。这包括使找到负责招募或重新编程细胞的基因成为可能，从而阻止免疫系统消除肿瘤。这是了不起的，”Miriam Merad医学博士补充道，“这将大大增强我们寻找更好的癌症治疗新靶点的能力，这对我们的患者来说很重要。”