新发现可能会减少糖尿病治疗的副作用

宾夕法尼亚大学的Pelelman医学院的研究人员发现了两种蛋白质之间的细微差别，从而发现了如何消除体重增加的风险。

　　

宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院(Perelman School of Medicine at University of Pennsylvania)的研究人员通过发现一种蛋白质的两种变体之间的细微差别，可能已经发现了如何消除某种糖尿病药物导致体重增加的风险。通过这种方法，更多的糖尿病患者可以从改良的噻唑烷二酮类药物中获得更有效的治疗，很多人可能会因为副作用而避免使用这种药物。这些发现发表在《基因与发展》杂志上。

“一种单一蛋白质的两种形式之间一个微小的、未被发现的差异被证明是极其重要的，”该研究的资深作者Mitchell Lazar博士说，他是宾夕法尼亚大学糖尿病和代谢性疾病的Willard和Rhoda Ware教授。“我们的发现为改善噻唑烷二酮类药物的作用机制提供了一种方法，有望消除体重增加的副作用。”

被称为噻唑烷二酮(又称格列酮)的糖尿病药物的流行度已经因为诸如体重增加等副作用而降低。它们通过激活一种叫做PPARγ (PPARγ)的脂肪细胞蛋白来工作。该蛋白以PPARγ1和PPARγ2两种形式存在，其功能差异尚不清楚。但是当宾夕法尼亚大学的研究人员单独检查每种形式的蛋白质时，他们发现用噻唑烷二酮药物激活PPARγ2可以保护老鼠免受糖尿病的侵害——就像代谢变化一样——而不会导致体重增加。

2型糖尿病的特点是体内胰岛素激素信号系统的进行性功能障碍，导致血液中长期的高水平葡萄糖(糖)。这反过来又会导致动脉硬化、高血压、心脏病、中风和其他严重疾病。2型糖尿病被认为主要是由于肥胖、不良饮食和现代久坐的生活方式引起的，在许多国家已经成为流行病。美国疾病控制和预防中心估计，仅在美国，就有大约3500万人患有这种疾病，约占美国人口的10%。

噻唑烷二酮，其中包括罗格列酮(商标名文迪雅)，于20世纪90年代推出，多年来被广泛用作治疗糖尿病的药物。此后，由于副作用，它们变得不那么受欢迎。这促使一些研究人员研究是否可以开发出新的化合物，既保留这些药物的治疗效果，又有更少的副作用。

在他们的研究中，拉扎尔和他的团队通过进一步研究噻唑烷二酮的目标PPARγ来解决这个问题，PPARγ有助于控制脂肪细胞的生成。科学家们研究了两组小鼠:一组严重缺乏一种形式的PPARγ1，另一组严重缺乏PPARγ2。在小鼠实验中，科学家发现用噻唑烷二酮激活PPARγ1或PPARγ2在每种情况下都有抗糖尿病作用，保护小鼠免受高脂肪饮食的代谢损害。

然而，研究人员发现，激活这两种形式对基因活性有微妙不同的下游影响。具体来说，在PPARγ1缺陷小鼠中(目前PPARγ大部分以PPARγ2的形式存在)，噻唑烷二酮治疗没有导致体重增加。

因此，这一发现表明，通过只激活PPARγ2而不激活PPARγ1，噻唑烷二酮类药物可能实现其好处而不产生体重增加的副作用。

拉扎尔说:“我们现在正在更详细地研究PPARγ1和PPARγ2如何工作以及它们的区别，希望找到选择性激活PPARγ2的方法。”