我国学者在发展手性分子精准构筑的新途径方面取得进展

　　

图 (a) 去消旋化反应示意图；(b) 基于烯胺光促E/Z互变的去消旋化反应；(c) 反应机理

　　在国家自然科学基金项目（批准号：91956000、22031006、21861132003）等资助下，清华大学罗三中团队创新开发了手性分子合成新方法，相关成果以“基于烯胺光促E/Z互变的去消旋化反应（Deracemization through photochemical E/Z isomerization of enamines）”为题，于2022年2月25日发表在《科学》（Science）杂志上。论文链接为：https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl4922。

　　手性分子的精准构筑一直是合成化学研究前沿，已成为跨越生物、医药、材料、信息等多学科领域的关键物质构筑难题。最理想、最直接的手性分子构筑方法，莫过于将外消旋体直接转化为该物质相应的光学纯化合物，以100%得率获得目标手性分子，这一过程被称为去消旋化反应（图a）。然而这一理想路径属于熵减过程，热力学不利，也与动力学微观可逆原理相悖。如何打破热力学和动力学壁垒，发展高效去消旋化策略，是手性合成一个挑战性难题。

　　罗三中团队利用所发展的仿生伯胺催化体系，发展了首例不对称烯胺质子化反应，实现了对最小的原子—质子的立体选择性迁移调控。在此基础上，该团队将仿生伯胺催化与可见光催化创造性联动，成功实现了α-芳基醛的高选择性去消旋化反应（图b）。该反应体系简单，条件温和，能够在1小时内达到光平衡，实现高效去消旋化。在底物骨架上修饰吸电子基、给电子基、烷基、极性官能团、天然产物片段、杂环等均可以获得优秀的反应效果，展现出良好的底物适用性。反应能够被放大到克量级，成功应用于合成一系列非甾体手性抗炎药物。通过系统深入的实验分析和理论计算，该团队厘清了去消旋化的机理，提出了去消旋化手性合成的全新路径，通过光促中间体E/Z互变打通了手性富集的壁垒（图c）。该研究发展了手性分子精准构筑的新途径，也为不对称有机小分子发展提供了新思路。