大脑血管渗漏可能是阿尔茨海默病的罪魁祸首吗？

研究人员报告称，他们在已故阿尔茨海默病患者的大脑中发现了高水平的蛋白质Fli-1。在阿尔茨海默病小鼠模型中阻断Fli-1的作用可以逆转智力丧失，并减少阿尔茨海默病标志性的脑部炎症和β-淀粉样蛋白聚集。虽然这一发现的临床转化可能需要数年时间，但该研究表明，Fli-1是治疗阿尔茨海默病的一个有希望的靶点。

　　

造成如此巨大和昂贵问题的原因之一，是否可以追溯到人体最微小血管中的细胞?

南卡罗莱纳医科大学(MUSC)研究小组在《分子治疗》杂志上发表的一项新研究表明，答案是肯定的。由病理与实验室医学系副教授范鸿宽博士领导的研究小组发现，在死于阿尔茨海默病的人的大脑中，这种被称为周细胞的细胞数量较少。他们还发现了更高水平的Fli-1，这是一种最常在血细胞中发现的蛋白质，被认为控制着它们的发育。

当研究小组阻止或抑制果蝇-1在阿尔茨海默病小鼠模型中的作用时，小鼠的记忆力得到了改善。阻断这种蛋白质还能阻止免疫细胞渗入大脑，从而阻止炎症的发生，而炎症是阿尔茨海默病的标志。阻断Fli-1可能是治疗阿尔茨海默病和其他痴呆症的一种有前途的新方法。

范说:“我们对这些数据感到非常兴奋，因为它们表明，fly -1可能是老年痴呆症的一个新的治疗靶点。”

我们迫切需要更好的治疗阿尔茨海默病的方法。大多数现有的阿尔茨海默氏症疗法只是治标不治本。

人们早就知道，有血管问题或心脏或血管问题的人患阿尔茨海默病和其他痴呆症的风险更高。这些人包括有过心脏病发作、糖尿病、高血压或胆固醇的人。

这并不奇怪，因为大脑需要氧气。当它得不到足够的血液时，因为血液的流动不足，它的细胞就不能正常工作，并可能开始死亡。

周细胞排列在被称为毛细血管的微小血管壁上，确保大脑的能量和排废需求得到满足。

“毛细血管是所有活动的地方，”Perry Halushka说，医学博士，杰出的大学细胞和分子药理学教授。“它是所有这些交易真正发生的地方。”

周细胞还有助于形成血脑屏障，防止血液中的杂质和免疫细胞到达大脑。它们还有助于从大脑中清除淀粉样蛋白，而淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的罪魁祸首。

当周细胞丢失时，免疫细胞和杂质开始渗入大脑，导致大脑发炎，最终导致细胞死亡和心智功能下降。

“周细胞在痴呆症中发挥的作用可能比人们最初认为的要重要得多，”Halushka说。“在老年人群中尤其如此，血管性痴呆将成为一个更大的问题。”

在南卡罗莱纳临床与转化研究所(South Carolina Clinical & Translational Research Institute)的资助下，MUSC团队利用小卡罗尔·坎贝尔神经病理学实验室(Carroll A. Campbell, Jr. Neuropathology Laboratory)的脑库资源，对死于阿尔茨海默氏症的人的大脑进行了研究。

Halushka说:“研究人类大脑的机会对该机构和对所有类型的大脑疾病的研究都是一项非凡的资产，而不仅仅是阿尔茨海默氏症。”

MUSC团队发现，死于阿尔茨海默病的人的大脑中，海马体中的周细胞比健康大脑少34%，海马体是大脑中与学习和记忆相关的部分。其余周细胞的Fli-1水平更高。

研究小组随后发现，老年痴呆症的动物模型也显示出海马体中周细胞的减少，果蝇-1的增加和记忆力的受损。阻断果蝇-1改善了老鼠在旨在评估记忆力的行为测试中的表现。

Halushka说:“最令人兴奋的发现是，Fli-1抑制剂实际上改善了动物模型的认知缺陷，因为最终，这是唯一重要的事情。”

研究小组还发现，在小鼠体内阻断Fli-1有助于防止周细胞的损失，保持血脑屏障的完整性，并减少淀粉样蛋白-的形成。

“我们没有预料到这种抑制剂对老鼠有如此深远的影响，但令我们惊讶的是，它真的有效，”范说。

MUSC团队的下一步是开发一种RNA，它可以使果蝇-1沉默，从而减少导致阿尔茨海默氏症细胞死亡的大脑炎症。我们的目标不是要消灭果蝇-1，因为它在人体中扮演着重要的角色，而是要让它保持在健康的水平上。

Halushka说:“令人兴奋的是，这可能是治疗阿尔茨海默氏症的新方法，这是以前从未想到过的。”“这项研究为潜在目标开辟了一个全新的领域，不仅是fli1，还有周细胞本身。”

Journal Reference:

1. Pengfei Li, Yan Wu, Eric D. Hamlett, Andrew J. Goodwin, Perry V. Halushka, Steven L. Carroll, Meng Liu, Hongkuan Fan. Suppression of Fli-1 protects against pericyte loss and cognitive deficits in Alzheimer's disease. Molecular Therapy, 2022; DOI: 10.1016/j.ymthe.2022.01.023