慢性疼痛是如何产生的

一种称为HDAC4的表观遗传因子，以及一种有机阴离子转运体(OAT1)有助于慢性疼痛的发生。海德堡大学的Daniela Mauceri博士领导的研究小组发现了潜在的分子机制。使用小鼠模型，研究人员证明HDAC4影响了参与疼痛处理的神经细胞的基因表达。实验还显示，OAT1调节脊髓中的疼痛敏感性。

　　

   

   

图片:小鼠脊髓背角切面。蓝色代表细胞核，红色代表神经元。绿色表示组蛋白3的乙酰化水平，用于测量HDAC4的活性。

一种表观遗传因子和一种有机阴离子转运体(OAT1)，其在神经系统中的功能迄今为止尚不清楚，有助于慢性疼痛的发展。海德堡大学神经科学跨学科中心(IZN)的Daniela Mauceri博士领导的研究团队发现了潜在的分子机制。利用小鼠模型，研究人员证明了被称为HDAC4的表观遗传因子影响了参与疼痛处理的神经细胞的基因表达。海德堡实验还揭示了转运蛋白OAT1调节脊髓中的疼痛敏感性。研究小组希望他们的发现能为治疗慢性疼痛的新方法铺平道路。

“正常的，急性的生理疼痛可以防止组织损伤，在受伤的情况下，可以治愈。然而，慢性病理性疼痛在损伤修复后仍会持续，甚至在没有原因的情况下也会表现出来，”Daniela Mauceri解释道，她的研究小组在IZN的神经生物学部门工作。从急性疼痛到慢性疼痛的转变是由基因表达的改变引起的，基因表达调节了基因中包含的信息如何转化为基因产物，如蛋白质或RNA分子。慢性疼痛的结果，特别是当细胞，如背角的神经元受到影响。背角是脊髓中处理感觉信息的区域。

研究人员现在已经发现了一种表观遗传因子——组蛋白去乙酰化酶4 (HDAC4)，它是背角神经元基因表达的关键因素。在老鼠实验中，他们发现长期的疼痛触发了背角神经元核中HDAC4的输出，从而使其失活。如果HDAC4优先聚集在胞质中，即每个细胞内核外区域，则会发生慢性疼痛相关反应。当研究人员阻止HDAC4到达细胞质时，小鼠的慢性疼痛反应更小。

与领导海德堡医学院药理学研究所的Rohini Kuner教授合作，Mauceri博士的团队随后探索了HDAC4控制的哪些基因是导致慢性疼痛的原因。他们发现，在这一过程中的核心角色是有机阴离子转运蛋白1 (OAT1)，一种也在人类中表达的转运蛋白。根据Mauceri博士的说法，它在神经系统中的作用直到现在还不清楚。“在老鼠实验中，我们能够证明，在脊髓中，OAT1控制着疼痛敏感性。如果在未来的人类研究中也能证实这一点，这可能会为治疗慢性疼痛开辟一条新的治疗途径。”神经生物学家报告说。

为了进一步测试这种方法，研究人员给小鼠服用了OAT1阻断剂Probenecid。服用这种药物后，OAT1活性降低，疼痛触发的小鼠超敏反应也随之降低。一个特别有趣的发现是，在实验中，即使慢性疼痛已经存在，Probenecid也能缓解疼痛。研究人员希望，如果在未来的临床研究中得到证实，他们的研究结果将为疼痛开辟新的治疗途径。Mauceri博士:“像Probenecid这样的OAT1抑制剂，可以通过疼痛泵直接注入脊髓，可能会成为慢性疼痛患者的一种治疗选择。”