《Cell》一种新的大脑纤维，可能是许多神经退行性疾病之间的共同靶点

研究人员在患病的大脑中发现了一种新的纤维，它由一种通常忙于清洁细胞的蛋白质形成。

　　

药物研究人员长期以来一直在寻求将缠结形成的蛋白质作为新药的靶点，但到目前为止，这一追求在很大程度上带来了令人失望的结果。

纤维蛋白相关疾病，有些常见，有些罕见，共同影响世界各地数以百万计的人。随着人口的增长和人们寿命的延长，它们的发病率将会增加。

一个由22名合作者组成的国际团队今天在《细胞》(Cell)杂志上发表研究，揭示了患病大脑中的一种新纤维，这种纤维是由一种通常忙于清洁细胞的蛋白质形成的。

哥伦比亚大学祖克曼研究所首席研究员安东尼·菲茨帕特里克博士说:“每一种疾病都有与之相关的独特的蛋白质缠结或纤维。这些与疾病相关的蛋白质有它们自己的形状和行为。”

菲茨帕特里克实验室论文的共同第一作者、本科生安德鲁·张(Andrew Chang)说:“我们有一个令人惊讶和激动的结果，我们希望它能对治疗神经退行性疾病产生一些影响。”

菲茨帕特里克的一个叔叔死于其中一种疾病——渐进性核上性麻痹(progressive suprannuclear palsy, PSP)。

“我们已经发现一种叫做TMEM106B的蛋白质可以形成纤维，而这种行为以前是不知道的，”菲茨帕特里克实验室的前成员，现在斯坦福大学结构生物系的研究生Xinyu Xiang说。“这种蛋白质是溶酶体和核内体的核心成分，它们是清除我们衰老时细胞中堆积的垃圾的细胞器。”

通常，TMEM106B分子跨越这些废物处理细胞器的膜。菲茨帕特里克的团队在实验室的侦查中发现TMEM106B分子可以分裂成两个碎片。细胞器内的碎片可以自我组装成研究人员怀疑可能是细胞束缚的纤维。

为了得到这一发现，研究人员首先从11名死于三种与错误折叠蛋白有关的神经退行性疾病的患者捐献的脑组织中提取蛋白质。这三种疾病分别是:PSP、路易小体痴呆(DLB)和额颞叶变性(FTLD)。FTLD是60岁以下人群中最常见的痴呆形式。

“我们能做这项研究的唯一途径就是依靠那些慷慨捐赠大脑的人，这让人非常振奋，”Marija Simjanosska说，她是该项目的第一作者之一，也是参与该项目的三名本科生之一。

联合通讯作者，不列颠哥伦比亚大学的Ian Mackenzie医学博士，以及联合作者，佛罗里达梅奥诊所的Dennis Dickson医学博士和Leonard Pertrocelli博士，帮助获得了这一宝贵的研究资源。这篇论文的共同通讯作者是科罗拉多大学博尔德分校的Michael Stowell博士。这个由23名成员组成的团队是来自其他几个机构的研究人员，其中包括比利时的三个机构。

利用世界一流的低温电子显微镜，该团队从许多不同角度拍摄了单个蛋白质分子的快照。从这些数据中，研究人员构建了蛋白质原子细节的三维模型。反过来，这些模型又帮助研究人员通过有根据的猜测确定了TMEM106B蛋白质的氨基酸构建模块的精确序列来识别TMEM106B。就像字母串成具有特定含义的单词一样，不同的氨基酸分子形成蛋白质，每个蛋白质都有自己的形状和功能。

研究人员完全预料到，一种早已为人所知的纤维形成蛋白，如阿尔茨海默氏症中的tau蛋白，最终将与低温电子显微镜数据中的模型相匹配。相反，配对练习需要在一个巨大的蛋白质序列数据库中进行搜索，结果令人瞩目。

研究人员发现，这种神秘的蛋白质与TMEM106B的135氨基酸片段相匹配。这是一个令人兴奋的发现，因为在十多年前，人们在广泛寻找与FTLD相关的基因时发现了同样的蛋白质。

到目前为止，手头的数据只表明TMEM106B原纤维存在于病变的脑组织中，而不是原纤维导致疾病。尽管如此，菲茨帕特里克博士指出，TMEM106B原纤维在不同脑部疾病组织中的普遍存在，以及该蛋白在溶酶体和核内体中的正常位置，都表明TMEM106B可能具有致病作用。

在他们的《细胞》论文中，研究人员推测TMEM106B原纤维的形成破坏了溶酶体的功能，而溶酶体功能反过来又促进了由其他已知原纤维形成蛋白组成的原纤维的形成。这些故障可能会杀死脑细胞，导致痴呆、运动问题、语言病理和其他阿尔茨海默氏症、PSP、FTLD和其他大脑疾病的症状，这些疾病的蛋白质缠结是致病的。

“我们现在有了一个很有希望的新线索，”菲茨帕特里克博士说。“这可能指向一系列神经退行性疾病之间的共同线索，并可能为新的干预措施开辟道路。”

Andrew Chang, Xinyu Xiang, Jing Wang, Carolyn Lee, Tamta Arakhamia, Marija Simjanoska, Chi Wang, Yari Carlomagno, Guoan Zhang, Shikhar Dhingra, Manon Thierry, Jolien Perneel, Bavo Heeman, Lauren M. Forgrave, Michael DeTure, Mari L. DeMarco, Casey N. Cook, Rosa Rademakers, Dennis W. Dickson, Leonard Petrucelli, Michael H.B. Stowell, Ian R.A. Mackenzie, Anthony W.P. Fitzpatrick. Homotypic fibrillization of TMEM106B across diverse neurodegenerative diseases. Cell, 2022