新发现可能有助于减少多发性硬化症药物的副作用

　　

   

   

图片:S1P1、siponimod和Gi蛋白的复杂结构示意图。这个结构让我们了解到药物是如何激活受体的。

威尔·康奈尔医学院和纪念斯隆·凯特琳癌症中心的研究人员发现了一种治疗多发性硬化症的药物如何与靶点相互作用，这一发现可能为更好的治疗方法铺平道路。

这项研究发表在2月8日的《自然通讯》杂志上，详细描述了多发性硬化症药物siponimod的精确分子结构，因为它与它的靶标，人类S1P受体1 (S1P1)和脱靶受体相互作用时，使用了一种被称为低温电子显微镜的尖端电子显微镜技术。这一知识可以帮助科学家开发出治疗这种疾病的药物，使其不太可能偏离目标。

“这一发现将帮助我们改善治疗多发性硬化症的药物，并减少它们的副作用，”该研究的共同资深作者 Xin-Yun Huang博士说，他是威尔康奈尔医学院生理学和生物物理学教授。

在多发性硬化症患者中，一种叫做淋巴细胞的免疫细胞攻击并破坏神经细胞周围的保护鞘，导致进行性神经症状。科学家们开发了免疫抑制药物，通过与S1P1受体结合来阻止这些淋巴细胞从淋巴结中释放出来。但这些药物的第一代版本也可能与相关受体(包括S1P3)结合，从而导致不必要的副作用，包括心律异常。为了解决这个问题，科学家们发明了下一代药物，比如siponimod，它可以更有选择性地与S1P1和另一种叫做S1P5的受体结合。但这并没有消除所有不必要的副作用。

这项新研究揭示了siponimod结合这两种受体分子的特性,防止它绑定的目标,如S1P2, S1P3 S1P4。科学家可以利用这一信息来修改药物，帮助其更紧密地附着在靶点(S1P1)上，并减少与非预期靶点(S1P5)的结合，从而降低副作用的风险。

“这一新的结构信息将帮助我们开发下一代多发性硬化症药物，” Xin-Yun Huang博士说。

这项研究也有助于解释自然产生的脂质如何调节免疫系统、神经系统和肺功能。研究小组发现，几乎相同的脂质叫做鞘氨醇1-磷酸和溶血磷脂酸，当与它们的目标受体结合时，会呈现出非常不同的形状。

“脂质是高度可塑的分子，其结构揭示了受体如何利用脂质结构的细微差异来区分它们。”资深合著者理查德·海特博士说，他是斯隆·凯特琳纪念学院的结构生物学家，也是威尔·康奈尔医学院生物化学和结构生物学、生理学、生物物理学和系统生物学项目的助理教授。

Huang博士说:“这就解释了为什么脂质在化学结构非常相似的情况下，却能在体内扮演非常不同的角色。”

这一发现强调了精心设计脂类药物以防止它们错过目标的重要性。他说:“我们需要制造出非常特别的脂质药物，以降低副作用的风险。”

这些新发现可能有助于科学家开发出其他自身免疫疾病的改进治疗方法，如炎症性肠病、牛皮癣和系统性红斑狼疮。它们还可能帮助科学家创造出针对影响大脑或肺的疾病的脂质疗法。例如， Huang博士指出，目前有一些脂类药物正在临床试验中，以减少COVID-19患者的肺硬化。