PNAS胰腺癌新发现：细胞过程提示新的治疗选择

耐药性是癌症治疗的主要障碍。例如，在侵袭性胰腺癌中，耐药性与抑制程序性细胞死亡有关，这会导致癌细胞不受控制地生长。直到最近，这一现象背后的过程仍然未知。一个研究小组现在已经阐明了不同因素相互作用的方式，以使这些癌细胞能够存活。他们能够证明对一种关键蛋白质的抑制可以限制癌症的生长。研究人员的发现可能预示着侵袭性癌症的新治疗目标。

　　

有些类型的癌症特别难以治疗，因为它们能够逃避现有的治疗方法。胰腺癌就是这样一种癌症——具体来说，是一种侵袭性的亚型，称为胰腺导管腺癌(PDAC)。在德国，每年大约有19000人患胰腺癌。治疗耐药性最常见的原因是抑制程序性细胞死亡的过程，即细胞凋亡。因此，靶向治疗需要使用新的治疗策略。“除了确定一个新的治疗靶点，我们还能够阐明一种机制，使我们能够绕过癌细胞耐药性。这使我们能够提出一种治疗特别侵袭性癌症的新策略，”PD医生Matthias Wirth说，Charité的血态科，肿瘤和癌症免疫校园本杰明富兰克林。

与来自德国、美国和荷兰的其他研究机构的同事一起，PD博士Wirth和他的团队对细胞凋亡的过程进行了详细的研究。他们发现，NOXA蛋白——一种关键的促凋亡因子——在侵袭性胰腺癌中似乎受到抑制。这种抑制的机制直到现在才为人所知。“因此，我们的方法是确定可能释放NOXA的抗癌潜能的候选药物。通过一项公正的药物筛选实验，系统地测试基因改变细胞系中的物质，我们能够识别出一种有效的物质，”PD博士Wirth解释道。他继续说:“这个问题中的物质是一种被称为RUNX1的转录因子的抑制剂，这种转录因子通常大量存在于胰腺癌患者中，与预后不良有关。”研究人员进行了一系列全面的全基因组基因表达分析，以确定基因活性。这使得研究人员能够证明，RUNX1基因的缺失可以消除NOXA蛋白的抑制，这表明RUNX1蛋白可以阻止细胞凋亡，这意味着它具有促进癌症的作用。

研究人员还发现，NOXA基因的活性是通过与转录因子RUNX1可以结合的远端非编码DNA序列的空间相互作用来控制的。作为一项全国性合作的一部分，研究人员随后能够在小鼠模型和类器官(癌症患者来源的三维细胞培养)中证明RUNX1抑制同样的凋亡诱导效应。总结这项研究，PD博士Wirth说:“因此，我们的发现将我们的重点指向有效的RUNX1抑制剂，作为治疗胰腺癌的潜在新选择。”他补充说:“我们现在正在研究这个新发现的机制在多大程度上可能会转化为其他类型的癌症。我们下一步将测试更多的物质，特别是已经在临床使用的物质。我们希望这将使我们能够发现潜在的联合疗法，然后在临床研究中进行测试，最终扩大癌症患者的治疗选择。”

Journal Reference:

1. Josefina Doffo, Stefanos A. Bamopoulos, Hazal Köse, Felix Orben, Chuanbing Zang, Miriam Pons, Alexander T. den Dekker, Rutger W. W. Brouwer, Apoorva Baluapuri, Stefan Habringer, Maximillian Reichert, Anuradha Illendula, Oliver H. Krämer, Markus Schick, Elmar Wolf, Wilfred F. J. van IJcken, Irene Esposito, Ulrich Keller, Günter Schneider, Matthias Wirth. NOXA expression drives synthetic lethality to RUNX1 inhibition in pancreatic cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences, 2022; 119 (9): e2105691119 DOI: 10.1073/pnas.2105691119