Nature子刊：一种治疗恶性癌症的新方法

北卡罗来纳大学教堂山分校和北卡罗来纳大学莱因伯格综合癌症中心的研究人员发现了一种染色质调节酶EZH2在癌症发展过程中的新作用，然后，他们基于蛋白质分解靶向嵌合体(PROTAC)技术设计了一种新的小分子MS177，它可以靶向EZH2和cMyc，从而抑制癌症生长。

　　

   

   

“EZH2在癌症进展过程中发挥着非常重要的作用，是一个已知的适合药物开发的靶点，”北卡罗来纳大学莱恩伯格分校的格雷格·王（Greg Wang）博士说，他是北卡罗来纳大学医学院生物化学、生物物理和药理学副教授，也是这篇研究文章的共同第一作者。“我们对小分子PROTAC同时靶向癌细胞中的EZH2和cMyc的效率感到惊讶。”

某些亚型的血癌，如急性白血病，依靠多种机制维持侵袭性癌细胞的生长。值得注意的是，这些机制包括由EZH2(一种染色质调节酶)和cMyc(一种显著的致癌因子)驱动的机制。北卡罗来纳大学的研究人员现在表明，这两个因素可以直接相互联系，调节癌症细胞的基因表达的特定程序。

为了开发靶向EZH2和cMyc的药理学方法，他们与西奈山伊坎医学院的化学生物学家合作，基于蛋白质水解靶向嵌合体(PROTAC)技术，设计了一种新的小分子MS177。MS177同时靶向EZH2和cMyc，从而抑制肿瘤生长。

他们的发现发表在《Nature Cell Biology》网站上。

他们发现，在急性白血病细胞中，EZH2具有两种不同的染色质结合模式，引发两种不同的基因调控程序。一方面，EZH2形成典型蛋白复合体，称为PRC2，导致一组基因组区域的基因抑制;另一方面，EZH2与cMyc相互作用，激活与上述不同的基因组位点的基因表达。这就解释了为什么目前的EZH2小分子抑制剂不能完全阻断EZH2。该研究的第一作者之一、北卡罗来纳大学莱恩伯格分校博士后研究员王博士说。

研究人员报告称，MS177在癌细胞中实现了靶向效应，并显示出深远的肿瘤杀伤作用。“与现有的酶抑制剂相比，MS177更有可能在治疗急性白血病患者时表现得更好。据我们所知，EZH2和cMyc的双靶向剂还没有开发出来。cMyc很难‘下药’，”王博士说。“因此，MS177是根据上述致瘤途径治疗其他癌症的有希望的候选药物。”

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EZH2 noncanonically binds cMyc and p300 through a cryptic transactivation domain to mediate gene activation and promote oncogenesis