《Science》确定了可用于延长人类健康寿命的关键蛋白质

　　

几十年的研究表明，限制果蝇、蠕虫和老鼠的热量摄入可以在实验室条件下延长寿命。但是这种热量限制是否对人类也有同样的效果还不清楚。现在，由耶鲁大学研究人员领导的一项新研究证实了适度限制卡路里摄入对人体健康的益处，并确定了一种可用于延长人体健康的关键蛋白质。

这些发现于2022年2月10日发表在《Science》杂志上。

这项研究是基于减少能量摄入长期影响综合评估(CALERIE)临床试验的结果，这是第一个在健康人中限制卡路里摄入的对照研究。在这项试验中，研究人员首先确定了200多名研究参与者的基线卡路里摄入量。然后，研究人员要求其中一部分参与者减少14%的卡路里摄入量，而其余的人继续像往常一样进食，并分析了未来两年卡路里限制对健康的长期影响。

Vishwa Deep Dixit是Waldemar Von Zedtwitz的病理学、免疫生物学和比较医学教授，也是这项研究的资深作者，他说，这项临床试验的总体目标是看看热量限制对人类是否和对实验动物一样有益。如果是这样，他说，研究人员想要更好地了解卡路里限制对身体的具体作用，从而改善健康。

由于先前的研究表明，限制小鼠的热量摄入会增加感染，Deep Dixit还想确定热量摄入限制与炎症和免疫反应之间的关系。

“因为我们知道，人类慢性低度炎症是许多慢性疾病的主要诱因，因此对寿命有负面影响，”耶鲁大学衰老研究中心主任Deep Dixit说。“我们的问题是:限制卡路里摄入对免疫和代谢系统有什么影响?如果确实有益，我们如何利用内源性途径模拟其对人类的影响?”

Deep Dixit和他的团队从分析胸腺开始。胸腺位于心脏上方，产生T细胞，T细胞是一种白细胞，是免疫系统的重要组成部分。胸腺比其他器官衰老得快。Deep Dixit说，当健康的成年人达到40岁时，70%的胸腺已经是脂肪和无功能的了。随着年龄的增长，胸腺产生的T细胞越来越少。Deep Dixit说:“随着年龄的增长，我们开始感觉到新的T细胞的缺失，因为我们剩下的那些T细胞不擅长对抗新的病原体。这就是为什么老年人患病风险更高的原因之一。”

在这项研究中，研究小组利用核磁共振成像(MRI)来确定限制卡路里摄入和不限制卡路里摄入的人的胸腺是否存在功能差异。他们发现，限制卡路里摄入的参与者的胸腺在两年后脂肪减少，功能体积增大，这意味着他们比研究开始时产生了更多的T细胞。但没有限制卡路里摄入的参与者的功能体积没有变化。

Deep Dixit说:“在我看来，这个器官可以恢复活力的事实令人震惊，因为很少有证据表明这种情况会发生在人类身上。这甚至是可能的，这非常令人兴奋。”

由于对胸腺的影响如此显著，Deep Dixit和他的同事们希望也能发现对胸腺产生的免疫细胞的影响，这些变化可能是卡路里限制的整体好处的基础。但是，当他们对这些细胞中的基因进行测序时，他们发现在卡路里限制两年之后，基因表达并没有改变。

这一观察结果需要研究人员进行更仔细的观察，这揭示了一个令人惊讶的发现:“结果表明，这种作用实际上是在组织微环境中，而不是血液T细胞，”Deep Dixit说。

Deep Dixit和他的团队在三个时间点研究了接受卡路里限制的参与者的脂肪组织或体脂肪:研究开始时、一年后和两年后。Deep Dixit说，身体脂肪非常重要，因为它拥有强健的免疫系统。他解释说，脂肪中有几种类型的免疫细胞，当它们被异常激活时，它们就会成为炎症的来源。

Deep Dixit说:“我们发现，一年后脂肪组织的基因表达发生了显著变化，这种变化持续到第二年。这揭示了一些与延长动物寿命有关的基因，以及独特的卡路里限制模拟目标，可能会改善人类的新陈代谢和抗炎反应。”

认识到这一点后，研究人员开始研究他们在分析中确定的基因是否可能推动卡路里限制的一些有益影响。他们研究了PLA2G7基因，也就是血小板活化因子乙酰水解酶，这是卡路里限制后被显著抑制的基因之一。PLA2G7是一种由巨噬细胞免疫细胞产生的蛋白质。

在限制卡路里摄入的参与者中观察到PLA2G7基因表达的变化，这表明这种蛋白质可能与限制卡路里摄入的效果有关。为了更好地理解PLA2G7是否引起了卡路里限制所观察到的一些影响，研究人员还在实验室实验中跟踪了小鼠体内蛋白质减少时的情况。

耶鲁大学医学院(Yale School of Medicine)前研究科学家、该研究的主要作者奥尔加·斯巴达罗(Olga Spadaro)说:“我们发现，减少小鼠体内PLA2G7的含量所产生的益处，与我们在人类体内看到的卡路里限制所产生的益处类似。”具体来说，这些小鼠的胸腺在更长的一段时间内发挥了功能，它们被保护免受饮食诱导的体重增加，它们被保护免受与年龄相关的炎症。

研究人员说，这些效应的发生是因为PLA2G7针对的是一种叫做NLRP3炎症小体的特殊炎症机制。降低PLA2G7可以保护老龄小鼠免受炎症的侵袭。

Deep Dixit说:“这些发现表明，PLA2G7是卡路里限制效果的驱动因素之一。识别这些驱动因素有助于我们理解代谢系统和免疫系统是如何相互沟通的，这可以为我们指明改善免疫功能、减少炎症、甚至可能延长健康寿命的潜在目标。”

他说，例如，操纵PLA2G7有可能获得卡路里限制的好处，而不必实际限制卡路里，这可能对一些人是有害的。

Deep Dixit说:“关于哪种饮食更好有很多争论，低碳水化合物还是脂肪、增加蛋白质、间歇性禁食等等，我认为时间会告诉我们哪些饮食更重要。但CALERIE是一项非常严格的控制研究，它表明，简单地减少卡路里，而不是特定的饮食，在生物学方面有显著的效果，并将免疫代谢状态转向保护人类健康的方向。所以从公共卫生的角度来看，我认为这给了我们希望。”

参考:“Caloric restriction has a new player” by Timothy W. Rhoads and Rozalyn M. Anderson, 10 February 2022, Science.
DOI: 10.1126/science.abn6576