当一个保护性基因缓冲了一个坏的基因，心脏就可以跳动了

这是一个医学之谜：小鼠的一个特殊基因突变时，胚胎在一周内都会在子宫内死亡。

　　

   

   

Cecilia Lo博士

然而，拥有同样麻烦基因的人，却在茁壮成长。

“这个基因显然是非常有害的——小鼠甚至没有心跳，更别说生存下来了，”皮特发育生物学系著名教授和F. Sargent Cheever主席Cecilia Lo博士说。“这让我们想知道:我们认识的人是如何携带这种基因的?”

研究小组发现，一种保护性基因与坏的基因相对抗，这就解释了为什么有些携带这种有害基因的人不仅存活了下来，而且只有心房间隔缺损(心脏上的一个洞)的人存活了下来。今天发表在《Cell Reports Medicine》上的这一发现，为有该病史的家庭提供了宝贵的临床和个人信息，并可能导致未来的基因治疗。

先天性心脏病是最常见的出生缺陷之一，影响约1%的活产婴儿。心房中隔缺损,这涉及到一个墙洞之间心脏的心房,让血液流动的方式会损害心脏和肺,是最常见的形式的先天性心脏病,影响多达10000每年在美国出生的婴儿。

与匹兹堡UPMC儿童医院儿科心力衰竭和心脏移植项目的医学主任Brian Feingold医学博士合作，Lo的团队从一个家庭的8名成员身上获得了基因样本，他们都有很大的房间隔缺损。全基因组测序显示，他们都携带一种名为TPM1的极其罕见的基因突变，这种突变在来自先天性心脏病患者的900多个不相关的样本中都没有出现，在世界范围内，它只出现过两次。

为了更多地了解这种基因突变，Lo的团队使用CRISPR-Cas9基因编辑技术在小鼠胚胎中引入这种突变。胚胎将正常发育到大约8.5天——正好是心脏应该开始跳动的时候——然后转基因后，心脏无法跳动而死。联合第一作者Xinxiu“Cindy”Xu博士确定TPM1突变抑制了一种对心脏跳动至关重要的蛋白质的产生。

小鼠的死亡和人类的极端罕见表明，这个突变应该会致死，但由于科学家从八个心脏跳动的相关突变携带者中获得了基因样本，Xu创建了一个模型，以观察在皮氏培养皿中的患者细胞会发生什么。这证实了患者来源的心脏细胞搏动正常。

因此，Lo的团队知道这个故事还有更多内容。从那时起，他们开始怀疑这是一种保护性基因在起作用。他们重新开始，进一步筛选基因组序列。

Lo说:“利用我们所拥有的探索遗传学的现代工具，我们正在认识到，并非一切都像它看起来的那样。有些复杂性对我们理解疾病的遗传病因学很重要。”

对所有8位家族成员遗传的相同的3个染色体部分进行研究后，Lo的团队发现了与坏TPM1突变接近的9个额外的基因变异。在负责心脏跳动的心脏细胞中，只有TLN2与TPM1共同表达。

当研究小组在小鼠胚胎中同时引入有害突变和保护突变时，观察到心脏跳动。在这两种突变的家族成员中，房间隔缺损仍然存在。保护基因还不够强大，不足以完全克服坏基因造成的损害，但心脏可以正常跳动，以维持生命。

这一发现可能对帮助家族了解基因突变传给后代的风险产生直接影响，并有助于指导临床治疗，比如促使医生考虑早期治疗或更频繁地评估心脏扩张和节律紊乱。例如，对于一些心跳不规律的情况，手术植入心脏起搏器或除颤器可能有助于恢复正常的心脏跳动。

Lo教授说，科学的进步也可以揭示宏观的意义。“基因治疗的未来并不一定是关闭坏基因。它也可以是关于如何启动好的。”

这项研究的其他共同主要作者是香港中文大学的Wenjuan Zhu博士等人。