治疗糖尿病并发症的潜在新方法

开放获取的eLife杂志描述了一种潜在的糖尿病并发症的新治疗方法。

　　

糖尿病是一种导致血糖水平过高的严重疾病。在糖尿病患者中，细胞活性氧(ROS)(由氧形成的高度反应性化学物质)的过度产生会导致严重的组织损伤。这项新的研究表明，一种被称为缺氧诱导因子-1 (HIF-1)的蛋白质复合物的抑制有助于ROS的过度产生，因此是一个有吸引力的治疗靶点。

瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡医学院高级实验室助理教授的郑晓伟(Xiao-Wei Zheng)解释说:“组织内氧含量下降的缺氧，最近也被认为是糖尿病的一个有害因素。”郑晓伟与同样来自卡罗林斯卡医学院的Sampath Narayanan和Cheng Xu一起，是这项研究的第一作者。“在我们的研究中，我们想要找出糖尿病中细胞ROS的过度产生是否是由于高血糖水平抑制HIF-1导致的缺氧反应受损所致。”

为了回答这个问题，郑、Narayanan、Xu和同事们招募了13名不吸烟的1型糖尿病志愿者和11名健康志愿者。他们将参与者暴露在轻度和间歇性的缺氧中，共5次，持续1小时。他们采集了参与者暴露于缺氧之前和之后的血液样本，并分析了他们ROS水平的变化。结果显示，缺氧导致糖尿病志愿者体内ROS水平升高，而没有糖尿病的志愿者则不受影响。

由于糖尿病患者缺氧增加了细胞ROS水平，而HIF-1帮助细胞对缺氧作出反应，研究小组假设抑制HIF-1会导致ROS的过度产生。为了验证这一点，他们分析了HIF-1、葡萄糖水平和ROS产生及其功能后果之间的关系，这些细胞取自小鼠肾脏，也直接存在于糖尿病小鼠模型的肾脏中。他们发现，高葡萄糖水平抑制了缺氧细胞和小鼠肾脏中的HIF-1，这种机制依赖于一种称为HIF脯氨酸羟化酶(PHD)的酶。HIF-1的抑制反过来又促进了ROS的过量产生。

最后，研究小组证明，恢复小鼠的HIF-1功能可以减少组织细胞中ROS的过量产生，并保护动物的肾脏免受细胞死亡和损伤。

“我们已经证明HIF-1的抑制在糖尿病中ROS过度产生和组织损伤中起着核心作用，因此是这些并发症的潜在治疗目标。”卡罗林斯卡学院讲师/高级医生Sergiu Catrina总结道，他和瑞典乌普萨拉大学的Fredrik Palm一起是这项研究的高级作者。“这些结果是及时的，因为第一个可以激活HIF-1的PHD抑制剂最近被批准用于慢性肾病患者的临床使用。如果我们的发现被未来的研究证实，那么类似的抑制剂可以作为潜在的糖尿病新疗法进行测试。”

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杂志

Repression of hypoxia-inducible factor-1 contributes to increased mitochondrial reactive oxygen species production in diabetes