研究人员发现了数百种可能影响囊性纤维化的新蛋白质

　　

膜蛋白的结构多样性。

多伦多大学(University of Toronto)的研究人员已经发现了数百种可能在囊性纤维化中发挥作用的新蛋白质，这可能有助于解释为什么一些患者对当前治疗的反应比其他人更好。

这些蛋白质是一组被称为膜蛋白的药物分子的一部分，它们与CFTR蛋白相互作用，当CFTR蛋白缺失或出现缺陷时，会导致肺部和其他器官黏液的积聚，这在囊性纤维化中往往是致命的。

“我们发现了400多种与健康或突变CFTR相关的蛋白质，并表明其中一些蛋白质可以预测患者症状和治疗反应中的可变性。”该研究的首席研究员、T大学特默蒂医学院唐纳利细胞和生物分子研究中心的教授伊戈尔·斯塔格尔说。

Stagljar说:“通过对CFTR蛋白相互作用网络的更全面的观察，我们可以确定新的药物靶点，从而使更多的患者特异性治疗成为可能。”

《分子系统生物学》杂志今天(2022年2月14日)发表了这一发现，并将其刊登在2月号的封面上。

为了帮助识别涉及CFTR的蛋白质-蛋白质相互作用，研究人员在2014年设计的平台上开发了一种新技术。这种方法是他们的哺乳动物膜双杂交系统的高通量版本，它允许筛选与特定蛋白质相关的更多膜蛋白。

“设计是基于数组的早些时候,我们只能一次屏幕大约200个蛋白质,“Stagljar说,他也是生物化学和分子遗传学教授U (t .”这种新技术,我们已经介绍了几个变化,同时允许我们筛选数以千计的蛋白质的目标,以集中的方式。”

Stagljar和他的实验室利用这项技术发现了几种被忽视的蛋白质，包括许多可能在CFTR功能和囊性纤维化中发挥作用的膜蛋白。膜蛋白约占细胞中所有蛋白质的三分之一，约占所有药物治疗靶点的65%。

该团队发现的一种特别有前途的候选蛋白是纤维蛋白原样2蛋白，它被认为在肝炎、肝病和免疫功能中发挥作用。该团队表明，这种蛋白的下调导致CFTR在类器官中的表达增加——3D体外模型显示细胞如何在器官中相互作用，在这种情况下是与患者来源的肠道组织。

Stagljar说:“我们认为纤维蛋白原样2蛋白是治疗囊性纤维化的一个有价值的药物靶点，我们现在正在与我们的合作者合作，以验证在这项研究和全基因组关联研究中出现的其他蛋白质。”

囊性纤维化影响了全球9万多人。当儿童遗传了两个变异的CFTR基因(分别来自父母一方)时，就会出现这种疾病，导致肺部和其他器官细胞表面的CFTR蛋白有缺陷。

大约有2000种CFTR基因的已知突变会导致这种疾病，药物治疗通常是根据每位患者的基因图谱量身定做的。其中一些疗法在过去十年中通过恢复CFTR蛋白的功能取得了显著的成功。但治疗反应可能有很大差异，即使是在具有相同基因突变的患者中。

Stagljar说，虽然研究人员长期以来一直怀疑这些治疗反应的变化取决于次级遗传修饰和环境因素，但目前的研究强烈表明，与CFTR相关的蛋白质是这些因素之一。

Stagljar实验室的两名成员是该论文的共同第一作者。目前在基因泰克做博士后研究的生物化学博士生林尚贤(音译)博士和高级副研究员杰米·斯奈德(Jamie Snider)博士。

Stagljar说，这两项研究都在研究中发挥了重要作用，并表明该大学将继续培养优秀的研究人才，并从中受益。这两家实验室都与该项目的其他实验室密切合作，特别是在多伦多大学、儿童医院和葡萄牙的葡京大学。

Stagljar说:“这项研究代表了蛋白质组学和囊性纤维化的突破，但如果没有我们众多的合作者，这是不可能实现的。”“我们开发了这项技术，但我们不是囊胞性纤维症、生理学和其他领域的专家，所以我们与最优秀的人合作，他们实现了这项技术——这就是当今科学的工作方式。”

参考文献：

“CFTR interactome mapping using the mammalian membrane two-hybrid high-throughput screening system” by Sang Hyun Lim, Jamie Snider, Liron Birimberg-Schwartz, Wan Ip, Joana C Serralha, Hugo M Botelho, Miquéias Lopes-Pacheco, Madalena C Pinto, Mohamed Taha Moutaoufik, Mara Zilocchi, Onofrio Laselva, Mohsen Esmaeili, Max Kotlyar, Anna Lyakisheva, Priscilla Tang, Lucía López Vázquez, Indira Akula, Farzaneh Aboualizadeh, Victoria Wong, Ingrid Grozavu, Teuta Opacak-Bernardi, Zhong Yao, Meg Mendoza, Mohan Babu, Igor Jurisica, Tanja Gonska, Christine E Bear, Margarida D Amaral and Igor Stagljar, 14 February 2022, Molecular Systems Biology.
DOI: 10.15252/msb.202110629