PNAS表明精神病风险基因如何影响大脑发育

这项由佩尔·乌伦教授领导的研究提出了风险基因CACNA1C如何影响大脑功能和精神疾病风险的模型和机制。

　　

在卡罗琳斯卡研究所医学生物化学和生物物理学系，Per Uhlén教授及其同事研究了钙通道基因CACNA1C在大脑发育过程中的作用。此前的大型遗传学研究表明，CACNA1C与双相情感障碍和精神分裂症都有关联，但如何关联仍有待解决。在正常情况下，CACNA1C将电活动转化为细胞内信号，包括胞浆Ca²⁺浓度的瞬时或振荡变化，调节细胞内的关键生物过程

自发活跃

Uhlén实验室之前已经表明，未成熟神经元表现出自发的电活动和Ca²⁺活动，这些活动建立了复杂的网络电路，这在发育中的大脑过程中至关重要，包括细胞分裂和细胞分化

“我们表明，CACNA1C可能在该活动中起着重要作用。使用数学模型，我们可以模拟细胞网络中的电活动和Ca²⁺活动，并研究微调某些参数时对网络的影响。”，这项研究的第一作者埃里克·斯梅德勒说。

他们发现，CACNA1C作为一种分子开关，可以刺激广泛的网络活动。这些模拟也可以通过电生理实验得到证实，在电生理实验中，施加1 pA的小电流（仅对应于一个离子通道）是触发自发网络活动的临界点。

改变大脑解剖结构

研究人员还测试了敲除小鼠前脑中的Cacna1c的效果，这导致未发育神经元的自发活动减少，以及特定大脑区域大小的变化。此外，他们发现当Cacna1c被敲除时，小鼠表现出焦虑增加的迹象

“我们的研究结果提供了有关大脑发育机制的重要功能和分子信息。这些知识可以为开发与CACNA1C相关的精神疾病的新疗法提供信息“总之，这项研究证实了风险基因CACNA1C如何影响细胞信号传导、大脑发育和精神疾病风险的模型和机制。

原文检索：

Disrupted Cacna1c gene expression perturbs spontaneous Ca 2+ activity causing abnormal brain development and increased anxiety,?Erik Smedler, Lauri Louhivuori, Roman A Romanov, Débora Masini, Ivar Dehnisch Ellstr?m, Chungliang Wang, Martino Caramia, Zoe West, Songbai Zhang, Paola Rebellato, Seth Malmersj?, Irene Brusini, Shigeaki Kanatani, Gilberto Fisone, Tibor Harkany, Per Uhlén,?Proc Natl Acad Sci U S A. 2022 Feb 15;119(7):e2108768119, doi: 10.1073/pnas.2108768119.