Nature子刊发现癌症扩散的奥秘：细胞群会推动而不是拉动自己就位

一项新的研究在一个活胚胎中发现，移动细胞群的后端推动该群体前进，这对器官的形成和癌症的传播有着重要意义。

　　

2月14日发表在《自然细胞生物学》(Nature Cell Biology)网站上的一项新研究发现，在一个活的胚胎中，移动的细胞群的后端推动该细胞群前进。这与之前的研究结果相反，之前的研究发现，在培养皿中生长的细胞群会用前端推动自身向前。

由纽约大学格罗斯曼医学院和纽约大学库朗数学科学研究所的研究人员领导的这项研究使用了一种新技术来测量细胞群在发育中的动物体内沿着组织膜移动并进入位置时所施加的力。具体来说，该研究首次在动物组织中发现，当它们向前移动时，后部细胞表面的一种称为整合素的蛋白质比前部的细胞更多地附着在细胞膜上，并向一个方向施加更大的力。在胚胎中观察到的整合素簇(局灶性粘连)比在培养研究中看到的要小，而且分解得更快。

研究人员说，活体组织中这种机制细节的确认具有重要意义，因为许多癌症在细胞群中扩散，并可能使用新发现的“后发动机推进”。

“我们的研究结果阐明了将成为器官的细胞群如何移动到合适的位置，并重申，当细胞离开它们的自然环境时，它们的行为会有所不同，”资深研究作者、纽约大学朗格尼健康学院细胞生物学系副教授Holger Knaut博士说。

研究细节

这些研究结果是基于以往研究建立的细胞运动机制。例如，一种被称为肌动蛋白的蛋白质被认为可以形成细胞的蛋白质“骨架”，肌动蛋白链能够沿着特定的方向生长，并施加力量改变细胞的形状。整合素是一种构建在细胞膜外的蛋白质，它可以与肌动蛋白网络和细胞外的蛋白质相互作用。这些蛋白质和其他蛋白质形成了一个系统，细胞用它来短暂地附着并“滚动”基底膜，这是一个由蛋白质和糖组成的柔韧网。目前的研究中尚不清楚的是活体动物的组织是如何在群体中施力来产生这种运动的。

这项新研究检测了斑马鱼胚胎的细胞群运动。斑马鱼胚胎是发育研究的一个主要模型，因为它与人类细胞有许多相同的细胞机制，而且因为斑马鱼胚胎是外部发育的，因此可以用高倍显微镜直接观察到发育的每个阶段。通过这种方式，研究小组跟踪了原基的运动——一个由大约140个细胞组成的组织——在发育过程中，它从耳朵后面迁移到斑马鱼尾巴的顶端，在那里，它成熟为一个感知水流的器官。

纽约大学Courant数学科学研究所的副教授Daniele Panozzo博士说:“在这类研究中，我们将先进显微镜技术与自动化、高通量计算模型相结合，来测量活体组织中的细胞力。”

使用“漂白”点的基底膜测量形状变化一分钟,和一个新的软件叫做embryogram计算多远点移动的原基膜,研究者确定多少细胞和推拉膜,“像一个轮胎在路面上。”这种效果很像高中物理实验，学生们在橡皮筋上画两个点，然后通过测量点之间的距离变化来计算他们拉伸橡皮筋时施加的力。

有了这些工具，研究小组发现，原基细胞通过靠近基底膜一侧的整合素簇，将移动组后端产生力的肌动蛋白-肌球蛋白网络连接起来。研究小组的理论是，附着在细胞膜上的细胞会向后推动它们前面的细胞，从而移动整个群体。这些研究还对一种已建立的机制有了新的认识，即细胞表面蛋白质可以让它们从低浓度到高浓度“感知”并遵循一种被称为趋化因子的指导线索。然而，这项新的研究发现，位于原基后端的细胞更强烈地感觉到趋化因子的梯度。

有趣的是，该研究发现，原基体通过向下、向旁边和向后推动基底膜，以“连续蛙泳”的方式移动，很像游泳者的手臂。作者不知道为什么会这样，但推测这是前进的最有效的方式。他们注意到，蛞蝓也会利用“脚”的后缘贴在地面上，这表明进化更倾向于后部发动机推进，因为它们在不同尺寸的情况下效率最高。

作者说，这项研究表明，通过设计阻断整合素作用的治疗方法，群体细胞运动有可能被用来阻止癌症扩散。在临床试验中，整合素抑制剂已被测试为治疗心血管和自身免疫疾病的药物，但由于需要更好地了解其机制，它们用于治疗癌症扩散受到限制。

Journal Reference:

1. Naoya Yamaguchi, Ziyi Zhang, Teseo Schneider, Biran Wang, Daniele Panozzo, Holger Knaut. Rear traction forces drive adherent tissue migration in vivo. Nature Cell Biology, 2022; DOI: 10.1038/s41556-022-00844-9