Nature最新发现：肠道中的一种微生物化合物会导致产生焦虑行为

一项新的研究表明，肠道细菌产生的一种特殊分子如何影响小鼠的大脑功能，并促进小鼠的焦虑行为。

　　

   

   

图像:髓鞘呈绿色。左图:髓磷脂分泌正常的小鼠大脑。右图:在4EPS存在的情况下，髓磷脂的生成受阻。这些小鼠表现出类似焦虑的行为。

资料来源:B. Needham /加州理工学院

加州理工学院领导的一个研究小组发现，小鼠肠道内的细菌产生的一种小分子代谢物可以进入大脑，改变脑细胞的功能，导致小鼠的焦虑增加。这项工作有助于揭示最近观察到的肠道微生物群变化与复杂的情绪行为有关的分子解释。

这项研究主要是在Sarkis Mazmanian, Luis B.和Nelly Soux微生物学教授的实验室进行的，他们是加州理工学院天桥和Chrissy Chen神经科学研究所的附属教员。描述这项研究的论文发表在2月14日的《自然》杂志上。

几十年的研究表明，动物肠道内的细菌群落(微生物群)影响免疫系统和新陈代谢;过去几年的研究已经将微生物群与大脑功能和情绪联系起来。患有某些神经系统疾病的人有明显不同的肠道菌群。此外，对小鼠的研究表明，操纵这些群落可以改变神经发育和神经退化状态，改善或加重症状。

这项新研究的第一作者、Mazmanian实验室的博士后学者Brittany Needham说:“很难证明肠道和大脑中发生的事情之间的因果关系，而不仅仅是疾病状态和某些微生物的存在或不存在之间的联系。”“我们感兴趣的是试图理解肠道和大脑之间的分子信息，以及这些信号如何可能导致行为的改变。”

这项研究的重点是一种名为4-乙基苯基硫酸酯(4EPS)的细菌代谢物(微生物的副产品)。4EPS最初是由肠道内的微生物产生的，然后被吸收到血液中，在人和小鼠体内循环。2013年，Mazmanian实验室发现，这种特殊的分子在神经发育发生改变的小鼠中含量更高，特别是在患有自闭症和精神分裂症的小鼠模型中。虽然改变的微生物组在其他方面与健康的微生物组不同，但4EPS水平是迄今为止差异最大的。此外，在对231人的血液样本进行筛选后发现，自闭症儿童的4EPS水平是正常儿童的7倍。

在这项工作中，该团队专注于4EPS对小鼠焦虑模型的影响。虽然人类的焦虑症很复杂，但动物模型为研究导致焦虑行为的大脑和身体的精确变化提供了一种方法。小鼠的“焦虑”是通过它们在新空间探索或躲藏的意愿以及在危险环境中度过的时间来衡量的。大胆的小鼠会探索一个新的空间，四处嗅探，但焦虑的小鼠会躲藏起来，就像面对捕食者一样，而不是探索。

该研究比较了两组实验室小鼠:一组小鼠被植入一对基因改造后能产生4EPS的细菌;对照组小鼠的细菌除了缺乏产生4EPS的能力外，其他都是相同的。然后，这些小鼠被带到一个新的竞技场，研究人员测量每只小鼠的行为。

与非4EPS小鼠相比，具有4EPS的小鼠探索该区域的时间更少，隐藏的时间更多，这表明它们的焦虑水平更高。对4EPS小鼠的脑部扫描还显示，除了大脑活动和功能连接的整体变化外，一些与恐惧和焦虑相关的大脑区域更加活跃。

仔细观察这些改变区域内的脑细胞，研究小组发现一种叫做少突胶质细胞的特殊细胞发生了改变。这些细胞之所以重要，部分原因是它们产生一种叫做髓鞘的蛋白质，髓鞘是神经元和神经纤维(轴突)周围的保护层，就像电线周围的绝缘层一样。研究小组发现，在存在4EPS的情况下，少突胶质细胞更不成熟，因此产生的髓磷脂更少，导致轴突周围的绝缘层更薄。

然而，当用一种已知能增加少突胶质细胞髓磷脂产量的药物治疗4EPS小鼠时，这种药物能够克服4EPS的负面影响——小鼠恢复了正常的髓磷脂产量，焦虑行为也减少了。

在同时发表在《自然医学》杂志上的一项相关研究中，研究人员表明，用口服药物从小鼠的系统中吸收和清除4EPS，可以减少焦虑行为。这一结果使一项小型临床研究成为可能，该研究也在开放标签试验(没有安慰剂或对照组)中给人类使用了这种药物。在人类肠道隔离4EPS导致血液和尿液中4EPS水平的降低，26名研究参与者中的许多人表现出总体焦虑水平的降低。

“这是一个令人兴奋的概念证明发现，一种特定的微生物代谢物改变了小鼠脑细胞的活动和复杂的行为，但这是如何发生的仍然是未知的，”Mazmanian说。“大脑功能的基本框架包括整合来自周边甚至环境的感官和分子线索。我们在这里展示的原理是相似的，但发现神经活性分子是来自微生物。我相信这项工作对人类的焦虑或其他情绪状况有影响。”

下一步的工作检查机制,通过它4 eps影响oligodendrocytes-which蛋白质可能相互作用,4 eps是否直接影响改变在大脑中,或者如果它是影响另一个身体的一部分,这些影响使他们的大脑。此外，在目前正在进行的一项强有力的、受控的临床试验中，证明人类数据具有效果也将至关重要。

文章标题

A gut-derived metabolite alters brain activity and anxiety behaviour in mice