通过使癌细胞进入睡眠状态来预防肿瘤转移

一种基于计算机的筛选方法来识别一种名为C26的药物阻止癌症增殖。

　　

       

与对照组(左图)相比，C26治疗(右图)减少了注射HSNCC细胞的小鼠肺部转移性肿瘤的数量。

一种新的治疗方法通过迫使癌细胞进入无法增殖的休眠状态来阻止小鼠体内转移性肿瘤的生长。这项发表在《Journal of Experimental Medicine》(JEM)上的研究，可能会导致新的治疗方法，以防止各种类型的癌症的复发或扩散，包括乳腺癌和头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)。

许多癌症患者在最初的治疗后数年或数十年复发，并发展成新的肿瘤，在相同的位置重新生长或转移到身体的其他部位。这些继发性肿瘤通常对治疗有耐药性，并且是由单个的肿瘤细胞产生的，这些肿瘤细胞可能会休眠很长一段时间，然后再被激活并开始增殖。因此，如果研究人员能够找到一种方法，使残留的癌细胞处于休眠状态，就有可能防止患者复发。

在之前的一项研究中，西奈山伊坎医学院的Maria Soledad Sosa和现在爱因斯坦医学院的Julio a . Aguirre-Ghiso发现癌细胞保持休眠的能力是由一种名为NR2F1的蛋白质控制的。这种受体蛋白可以进入细胞核，打开或关闭许多基因，从而激活一个阻止癌细胞增殖的程序。NR2F1水平通常在原发肿瘤中较低，但在休眠的弥散性癌细胞中升高。当癌细胞再次开始增殖并形成复发或转移性肿瘤时，NR2F1蛋白的水平再次下降。

“因此，我们认为使用小分子激活NR2F1可能是一种有吸引力的临床策略，可以诱导癌细胞休眠，防止复发和转移，”Aguirre-Ghiso解释说。

在新的JEM研究中，Sosa和Aguirre-Ghiso的团队使用了一种基于计算机的筛选方法来识别一种名为C26的药物，它可以激活NR2F1。研究人员发现，用C26治疗患者来源的HNSCC细胞，提高了NR2F1的水平，并阻止了细胞增殖。

研究人员随后测试了C26是否能阻止小鼠体内的转移。动物注射患者来源的HNSCC细胞后，通常会形成大的原发肿瘤，并在原发肿瘤被手术切除后扩散到肺部。C26的治疗减少了原发肿瘤的大小，手术后，进一步使用C26完全阻断了转移性肿瘤的生长。相反，这只啮齿动物的肺里只有一些休眠的弥散的癌细胞，即使在停止治疗后也无法增殖。

Sosa和Aguirre-Ghiso的团队确定，通过激活NR2F1, C26迫使癌细胞进入长期的休眠状态，其特征是一种独特的基因活动模式。癌症患者的肿瘤表现出类似的基因活动模式，往往会持续更长时间而不会复发，这表明用C26药物诱导这种休眠程序可能对人类有效。

“激活NR2F1的药物可能对乳腺癌特别有用，”Sosa说。“与er阴性肿瘤相比，er阳性肿瘤中NR2F1含量较高，激活NR2F1可能能够抑制被抗雌激素疗法保持在这种状态的休眠癌细胞的再次唤醒。”然而，由于C26治疗提高了NR2F1的水平，这种方法也可能对其他固有的低水平受体蛋白的癌症有用。

“总的来说，我们的研究揭示了一种基于机制和合理设计的策略，利用NR2F1激活的休眠作为一种治疗选择，以防止转移性复发，”Aguirre-Ghiso说。

参考:“An NR2F1-specific agonist suppresses metastasis by inducing cancer cell dormancy” by Bassem D. Khalil, Roberto Sanchez, Tasrina Rahman, Carolina Rodriguez-Tirado, Stefan Moritsch, Alba Rodriguez Martinez, Brett Miles, Eduardo Farias, Mihaly Mezei, Ana Rita Nobre, Deepak Singh, Nupura Kale, Karl Christoph Sproll, Maria Soledad Sosa and Julio A. Aguirre-Ghiso, 23 November 2021, Journal of Experimental Medicine.
DOI: 10.1084/jem.20210836