PNAS发现了三种有助于调节运动的蛋白质

科学家报告，一种蛋白质家族的三种成员已经被发现，它们对帮助我们微调大脑化学物质的活动很重要，这些化学物质使我们能够随意行走或站立。

　　

   

   

图片:Brian Muntean医生

科学家报告称，一种蛋白质家族的三种成员已经被发现，它们对帮助我们微调大脑化学物质的活动很重要，这些化学物质使我们能够随意行走或站立。

Brian Muntean博士说，这些发现表明，KCTD5、KCTD17和KCTD2蛋白是治疗帕金森病和肌张力障碍的潜在新靶点。他是奥古斯塔大学乔治亚医学院的药理学家和毒理学家，也是发表在《美国国家科学院院刊》上的这项研究的共同通信作者。

Kirill a . Martemyanov博士是位于佛罗里达州朱庇特市的斯克里普斯研究所佛罗里达校区神经科学系主任，也是一位通讯作者。

这些KCTD家族成员的微调似乎被称为神经调节，这涉及到神经元中数百甚至数千种蛋白质，它们是复杂路径的一部分，精确地调节快速移动的神经递质或化学信使的共享，在这些脑细胞之间，我们就可以完成大脑和身体的一个期望功能，就像在房间里行走一样。

这是首次发现这些KCTD蛋白在纹状体神经元中发挥的作用，纹状体神经元对运动和其他多种基本功能至关重要。

神经调节剂使用的一个关键途径是循环AMP，或cAMP，它被称为“第二信使”，因为它是细胞内的一种反应，是细胞外的一种反应。

在运动的情况下，一个关键的外部影响是神经递质多巴胺，已知对控制运动很重要，而在帕金森症中是缺乏的。作为一种神经递质，多巴胺通过与神经元表面的受体相互作用，从而触发细胞内的许多活动，包括触发蛋白质，他们现在知道，其中包括KCTD家族的这三种成员。在这种复杂的情况下，多巴胺也作为一种神经调节剂，帮助调节神经元内cAMP的水平。

蒙泰安说:“人们仍然可以移动，但有时他们无法停止移动，因为神经传递在继续，但细胞没有被正确地调节来解释神经传递。”

科学家们发现，这三种KCTD蛋白至少同时在做两件事来调节神经递质的快速工作。

他们通过与直接产生cAMP的蛋白质相互作用，以及与将同样调节cAMP的锌注入神经元的蛋白质相互作用，来帮助调节多巴胺制造cAMP的方式。

蒙泰安说:“调节cAMP水平可以决定这些神经递质的长期能力，使其完美工作。”

KCTD是一个由大约24种蛋白质组成的家族，科学家们已经开始意识到，通过与cAMP调控途径中的一些蛋白质结合，KCTD参与了这一复杂的调控途径。

科学家们发现，这三种kctd确实与制造cAMP的蛋白质结合。但他们也发现它们与将锌注入神经元的蛋白质相互作用，这是他们之前从未真正考虑过的。锌是一种重要的矿物质，对很多过程都很重要，比如制造蛋白质和细胞分裂，以及调节cAMP水平。蒙泰安指出，细胞内大约10%的蛋白质会与锌结合，锌可以帮助蛋白质更好或更差地工作，因此锌可以调节细胞内许多蛋白质的活性。

在这种情况下，科学家们发现锌在调节cAMP的“非常分层”的过程中显得很重要，KCTD5通过控制将锌带入细胞内的转运蛋白Zip 14的水平来调节锌的水平。

他们从KCTD家族中已知的在G蛋白偶联受体信号中起作用的6个成员开始研究，G蛋白偶联受体是细胞表面最大的受体家族，包括神经元上的多巴胺受体。

为了更多地了解这些蛋白质的功能，他们利用CRISPR/Cas9的精确基因编辑能力，选择性地阻止纹状体中的神经元制造蛋白质，纹状体是大脑中对运动至关重要的一小块区域。

当他们消除KCTD5、KCTD2和KCTD17时，他们发现cAMP的产生因对多巴胺的反应而增强，而消除KCTD5产生的反应最大。消除KCTD5也增加了神经元对多巴胺的敏感性。

为了更深入地研究到底是什么在调节cAMP的活性，他们使用了forskolin的根提取物，它被认为可以调节腺苷酸环化酶的活性，而腺苷酸环化酶是生成cAMP的酶。

当他们添加forskolin时，在存在KCTD2、KCTD5和KCTD17的神经元中，cAMP产生了“快速而强劲”的增加。当他们使用CRISPR来消除这些KCTD家族成员时，也消除了对根提取物的积极反应。他们正在研究的KCTD蛋白家族的其他成员的缺失对cAMP的产生或对多巴胺的敏感性没有影响。

此外，他们发现，KCTD5不足的小鼠有主要的运动障碍，可以通过去除一些现在过量的锌来逆转，更多的证据表明，KCTD5帮助精细调整运动的一种方式是通过调节锌水平和这种调节的重要性。

蒙泰安和他的同事们希望，通过更好地了解这些蛋白质在神经调节过程中的作用，他们可以帮助确定治疗帕金森病和肌张力障碍等一系列运动障碍的新途径，这些运动障碍会导致儿童坐轮椅，肌肉收缩的不自觉的问题,如缺乏氧气在出生以及一些感染和药物反应、舞蹈病、神经错乱,可以生产牛肉干,非随意运动的肩膀,臀部和脸,可以从对多巴胺的活动结果。

“目前还没有治愈方法，”蒙泰安直截了当地说，而且通常也没有有效的治疗方法来治疗这些运动障碍。“我认为这是因为我们对脑细胞是如何传递信息的了解还不够。我认为我们的发现有助于我们更好地理解大脑中的神经元是如何传递与运动协调相关的信息的。他们有助于进一步解开神经元中这些信号通路的复杂性，然后希望这将使我们有一些更好的治疗目标和创新治疗患者，”他说。“我认为这开启了一扇全新的门。”

KCTD基因家族有25个成员，早期研究表明，该基因与多种神经发育和神经精神疾病有关，包括双相情感障碍、自闭症和精神分裂症。作者写道，已知一些肌张力障碍患者KCTD17有突变，而制造Zip-14的基因变异最近与帕金森病和肌张力障碍有关。

蒙泰安说:“你扰乱了cAMP神经调节通路，这是非常微妙的，这会导致运动障碍。”

cAMP是一种常见的途径，几乎涉及所有细胞和组织类型。

除了运动，多巴胺在让我们感到快乐方面也有关键作用，比如享受一顿好饭，而快乐也能促使我们的大脑产生更多的多巴胺。多巴胺过少会降低正常的兴奋和动机水平;一些食物，如乳制品、富含omega-3脂肪酸的鱼类、香蕉和黑巧克力可以促进多巴胺的释放。

包括5 -羟色胺和乙酰胆碱在内的几种神经递质也具有神经调质的功能，从本质上帮助控制自身的活动。

Muntean在斯克里普斯研究所与Martemyanov完成博士后研究后，于2020年加入MCG学院，他的研究重点包括G蛋白偶联受体。发表的研究得到了美国国立卫生研究院(National Institutes of Health)对马尔特米诺夫资助的部分支持。

文章标题

Members of the KCTD family are major regulators of cAMP signaling