南方医科大学最新研究：靶向铜代谢有望逆转肿瘤放疗抵抗

　　

放射治疗（放疗）是恶性肿瘤的主要治疗手段之一，放疗抵抗是限制肿瘤放疗疗效的主要原因。但迄今放疗抵抗的分子机制仍不清楚。深入探索肿瘤放疗抵抗的作用及其分子机制，从而寻找靶向关键分子的放疗增敏策略，具有重要的科学价值和临床意义。

代谢紊乱是恶性肿瘤的一个重要特征。除糖、脂及蛋白代谢外，铜、铁及钙等金属离子代谢也参与调控恶性肿瘤的进展及治疗抵抗。近年来，铜代谢在肿瘤演进中的重要角色逐渐凸显。铜代谢紊乱能通过活化肿瘤增殖相关信号通路、调控肿瘤微血管生成、重塑基质和炎症微环境等促进肿瘤发生发展，而使用铜螯合剂能抑制肿瘤血管生成和肿瘤细胞增殖，具有较好的临床应用前景。

近期，南方医院放疗科官键教授团队在国际顶级学术期刊Journal of Hepatology上在线发表了题为“COMMD10 inhibits HIF1α/CP loop to enhance ferroptosis and radiosensitivity by disrupting Cu-Fe balance in hepatocellular carcinoma”的研究论文。作者以肝癌作为主要研究对象，发现细胞内铜蓄积可促进肝癌放疗抵抗。肝癌细胞内常伴随内源性铜代谢相关蛋白COMMD10缺失，后者加剧了细胞内铜离子蓄积，从而进一步加重肝癌的放疗抵抗。铜螯合剂可逆转上述放疗抵抗作用。机制探索发现，COMMD10低表达导致的细胞内铜离子蓄积可抑制HIF-1α泛素化降解，促进HIF-1α核转位从而增加铜蓝蛋白转录翻译，进而形成HIF-1α/CP正反馈调控环路，抑制细胞铁死亡，从而促进肝癌的放疗抵抗。

该研究揭示了铜代谢紊乱介导的肿瘤放疗抵抗新机制。可喜的是，该团队在鼻咽癌及结直肠癌等肿瘤也观察到类似现象，预示靶向铜代谢有望成为逆转肿瘤放疗抵抗的新型治疗模式。