Immunity：肠道细菌与胰腺癌的免疫抑制有关

　　

   

   

图片:Tracy McGaha教授

资料来源:由U of T和UHN提供

多伦多大学(University of Toronto)和大学健康网络(University Health Network)的研究人员已经展示了肠道中的益生菌是如何破坏胰腺癌的免疫力的，这为更个性化的癌症治疗指明了方向。

研究人员发现，乳酸菌——一种被认为可以促进肠道健康的细菌——可以改变胰腺肿瘤环境中被称为巨噬细胞的免疫细胞的功能，并刺激癌症的生长。

“大多数研究关注的是微生物组和癌症结果之间的正相关关系，”特蕾西·麦格哈(Tracy McGaha)说，她是T大学特默蒂医学院的免疫学教授，也是大学健康网络玛格丽特公主癌症中心的高级科学家。“这项工作关注的是微生物群与癌症的负相关性，并表明在某些条件下，微生物群的组成可能会产生负面影响。”

《免疫》杂志今天发表了研究结果。

巨噬细胞是一种驻留在组织中的免疫细胞，被认为在肿瘤生长和转移中发挥重要作用。研究人员发现，乳酸菌通过代谢饮食中的色氨酸影响巨噬细胞的功能，色氨酸是植物和动物食物中的蛋白质中发现的一种必需氨基酸。

吲哚，微生物色氨酸代谢产生的一类代谢物，激活芳香烃受体，或AHR——一种调节基因表达的蛋白质，可以在身体其他部位产生有益的炎症和免疫抑制。

研究人员发现，巨噬细胞中AHR的缺失或抑制会减少胰腺癌的生长，提高对治疗的敏感性，增加炎性T细胞的数量。AHR的激活阻碍了这些有益的影响。

McGaha说，他很惊讶微生物组对AHR和免疫功能有如此大的影响。McGaha说:“我们一开始并没有考虑到微生物组，我们只是对AHR作为肿瘤微环境中的一个因素感兴趣。”“但是当我们阻断哺乳动物能够激活AHR的基因时，就没有效果了。”

研究人员随后将目光转向了乳酸菌，部分原因是之前的研究表明，这种细菌与AHR活性和减少炎症有关，而这两者都能促进癌症的生长。

他们在T大学的无菌动物设施中与免疫学教授达纳·菲尔波特(Dana Philpott)合作，测试了这种细菌对胰腺癌手术模型小鼠的影响。

他们还用单细胞分析技术推进了这个项目。单细胞分析是一种提供单个细胞基因组规模数据的技术，2015年McGaha从美国搬到多伦多时表示，这是一个巨大的吸引力。

“当时这项技术还很新，但它对我们看到巨噬细胞和其他免疫细胞的基因表达模式中的群体反应，以及它们周围发生的事情，是非常宝贵的。”

研究人员后来使用了人体试验的组织样本和数据，表明AHR的高表达与疾病进展、免疫抑制和患者生存相关。

众所周知，胰腺癌很难治疗。尽管相对罕见，但它在加拿大的致死性癌症中排名第三，而且在过去30年里，这种疾病患者的生存期并没有像其他癌症患者那样有所提高。

为了帮助解决更有效治疗的迫切需求，McGaha正在与UHN的临床科学家一起进行一项名为PASS-01的临床试验。这项研究是与加拿大和美国其他癌症中心合作的，旨在发现患者对化疗反应的个性化预测因素。

该团队将在化疗前后收集粪便样本，以寻找乳酸菌的富集情况，以及该细菌是否与治疗反应、患者生存相关，以及他们对其在肿瘤环境中的作用的观察。

McGaha说:“作为一名基础科学家参与转化研究是令人兴奋的，看到内科科学家对这项工作感兴趣也很高兴。”

从长远来看，McGaha说，他的实验室将对免疫细胞如何与微生物群相互作用进行更深入的了解。研究人员希望改善有希望的治疗方法，比如粪便微生物群移植，这种方法因肠道细菌的复杂性和多样性而受到阻碍，或者尝试一种新的方法。

McGaha说:“通过对微生物代谢物的免疫反应的精确定位，我们有可能不需要操纵微生物群。”“这是我们想要探索的一个很酷的新方向。”

文章标题

Tryptophan-derived microbial metabolites activate the aryl hydrocarbon receptor in tumor-associated macrophages to suppress anti-tumor immunity