一篇文章解释为什么Kras在肿瘤形成中如此特殊？

一项研究证明了突变Kras致癌基因使用基因重编程使细胞更像干细胞和可塑性的能力;它解决了长期以来关于为什么Kras在肿瘤形成中如此特殊的争论。他们还能够确定一种效应复合物，可以靶向治疗突变Kras。

　　

   

   

培养的Kras突变的气道棒状细胞(绿色标记)表达肺泡细胞标记(红色)，显示Kras突变机制赋予气道棒状细胞的可塑性。

资料来源:杜克大学

癌性肿瘤是由快速生长、形状异常的细胞组成，这些细胞可以渗透和破坏健康组织，传播到身体的其他部位，并形成额外的肿瘤。部分由于其快速和侵袭性，癌症仍然是美国的第二大死亡原因，也是世界范围内的主要死亡原因。

肿瘤的形成通常是由致癌基因驱动的，这些基因通常参与细胞生长、增殖和死亡的正常过程。但它们也可能发生突变并在高水平上表达，从而驱动癌细胞的增殖。

突变的致癌基因以多种方式起作用，包括靶细胞染色质、DNA紧密致密的结构和选定的蛋白质分子。癌基因还与各种各样的蛋白质复合物一起工作，通过与DNA的特定区域结合，帮助开启特定基因的“开启”或“关闭”。

最著名的致癌基因是Kras。Kras在20%的人类癌症中被发现，包括97%的胰腺癌、45%的结肠直肠癌和30%的肺癌。

尽管人们关注Kras突变体的肿瘤形成，但为什么Kras突变体对肿瘤的发生如此重要仍然是一个问题。传统观点认为Kras突变只是促进细胞增殖。然而，由于许多基因可以促进细胞增殖，是什么让Kras如此致命和难以治疗?

一个包括来自Terasaki生物医学创新研究所(TIBI)和杜克大学的研究人员的合作团队，由TIBI教授和首席科学官沈西玲博士领导，已经能够阐明这些过程。在最近发表在《Developmental Cell》杂志上的一项研究中，他们发现Kras突变会导致细胞内染色质的重新排列。这种重新排列导致组织细胞恢复到早期发育状态，或“茎状”状态，并错误地开始再生“新组织”，导致肿瘤形成。

该团队发现Kras诱导的染色质重塑是由一种名为AP-1的蛋白质复合物介导的，AP-1结合并打开染色质以重新连接细胞的命运。AP-1介导的染色质可及性机制似乎是肿瘤启动的一个常见过程，包括在肺、皮肤和肠。该团队证明，抑制AP-1的小分子药物可以阻止肿瘤发生和细胞增殖，为治疗Kras突变型肿瘤提供了一种有前途的方法。这一点尤其重要，因为目前大多数Kras肿瘤无法用药物治疗。

更有趣的是，Kras/AP-1诱导的染色质重塑注入了可塑性，即在应对突变时呈现不同细胞特征的能力。因此，来自不同来源的Kras突变细胞，如肺中的肺泡细胞和气道中的俱乐部细胞，将开始掩盖它们的细胞身份，并变得彼此相似。这使人们对肺癌的起源问题有了新的认识。

“我们的研究表明Kras能够利用基因重组使细胞更像干细胞和更具可塑性;它解决了长期以来关于为什么Kras在肿瘤形成中如此特殊的争论。我们对AP-1复合物作为其染色质重塑的效应器的阐明，为靶向Kras开辟了新的治疗机会，这是一个众所周知的难以药物治疗的靶点,”作者Xiling Shen博士说。

TIBI主任兼首席执行官Ali Khademhosseini博士说:“理解肿瘤发生的复杂过程对于设计药物治疗和癌症筛查平台至关重要。在满足这些需求方面，Xiling Shen博士的工作将被证明是无价的，并将与我们在研究所拥有的药物传递和生理模型平台相吻合。”

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杂志

Developmental Cell

DOI

10.1016/j.devcel.2022.01.006