刘天罡教授团队破解男性抑郁症与睾酮降解的关联机制：肠道菌起关键作用

　　

睾酮是一种神经类固醇激素，它的降低是男性抑郁症的病因之一。正常情况下，睾酮被肝脏代谢并通过胆汁排入肠道后再次被重吸收入血，形成肝肠循环。人体肠道中的微生物具有丰富的功能，科学家们也因此把它们称之为身体“器官”之一。睾酮的肝肠循环过程是否能被肠道菌群影响？

2022年2月1日，武汉大学药学院刘天罡与武汉大学人民医院李艳、王高华、刘忠纯联合团队（共同第一作者为李迪博士、刘然副研究员、汪明博士、彭锐博士）在Cell Host & Microbe在线发表题为“3β-Hydroxysteroid dehydrogenase expressed by gut microbes degrades testosterone and is linked to depression in males”的研究论文，该研究通过从男性抑郁症患者粪便中分离具有降解睾酮能力的细菌新金色分枝杆菌（Mycobacterium neoaurum），通过动物实验模型证明M. neoaurum与大鼠体内睾酮水平和抑郁样行为的关联。随后通过全基因组测序和体外实验证实该细菌中降解睾酮的关键酶3β-类固醇脱氢酶（3β-HSD），进一步通过动物实验证实了该酶与大鼠体内睾酮水平和抑郁样行为的关联。

图1. 肠道睾酮降解菌通过降解睾酮导致抑郁症

作者首先比较了男性抑郁患者（n=77）与男性非抑郁人群（n=102）血清睾酮的差异，发现抑郁患者血清睾酮(312.97±173.18ng/dL;P<0.001)低于非抑郁患者(549.24±269.16ng/dL)，差异具有统计学意义。有54.55%(42/77)的抑郁患者存在睾酮缺陷（睾酮低于350ng/dL）；在排除了使用过抗抑郁药的抑郁患者后，睾酮缺陷率为30.00%（9/30）。而睾酮缺陷率在非抑郁人群中是11.76%(12/102)。

为探究抑郁患者粪便菌群的睾酮降解能力，作者将抑郁患者粪便菌群（n=6）与睾酮孵育，发现睾酮在83%（5/6）的抑郁患者粪便菌群中能降解睾酮，而当非抑郁患者粪便菌群与睾酮孵育时中没有观察到睾酮的降解。进一步将抑郁患者菌群灌胃至大鼠肠道，LC/MS质谱检测血清睾酮，发现抑郁患者肠道菌群能使大鼠血清和脑组织睾酮降低，并出现抑郁样行为。

基于此，作者利用以睾酮为唯一碳源的培养基，从抑郁患者肠道菌群中分离出了能降解睾酮的新金色分枝杆菌（Mycobacterium neoaurum）。该菌灌胃给大鼠后降低了大鼠血清和脑组织睾酮水平，并导致了大鼠抑郁样行为。而利用对该菌敏感的红霉素给予大鼠灌胃后，M. neoaurum灌胃的大鼠并不出现上述表现。

在此基础上，作者通过全基因组测序找到了M. neoaurum中能降解睾酮的3β-类固醇脱氢酶（3β-HSD）基因序列，并通过体外实验验证了该基因表达的酶具有较为高效的睾酮降解能力，能将睾酮转化为雄烯二酮AD(图2)。随后，作者再次通过给大鼠灌胃M. neoaurum，灌胃M. neoaurum后补充睾酮以及灌胃M. neoaurum后补充AD，证实了大鼠的抑郁样行为是与睾酮的降低相关，而与AD的增加无关。

图2. 3β-HSD酶催化睾酮转化为雄烯二酮（AD）

随后，作者将该序列导入到质粒并转化到大肠杆菌后构建能够降解睾酮的基因工程大肠杆菌。将这种能表达3β-HSD的大肠杆菌灌胃给大鼠后，能使大鼠血清和脑组织睾酮降低，并出现抑郁样行为。该结果说明，肠道中任何能表达3β-HSD或其同工酶的细菌都有导致抑郁的可能性。

最后，通过荧光定量PCR，作者发现M.neoaurum在抑郁患者和非抑郁人群粪便DNA中的比例分别为4.67%和0，而3β-HSD基因在抑郁患者和非抑郁人群粪便DNA中的比例分别为42.99%和16.67%，在肠道中含有3β-HSD基因的抑郁患者和非抑郁人群中分别有60.87%和29.41%存在3β-HSD基因转录。

综上所述，作者阐述了在部分男性抑郁症患者中肠道菌与抑郁发病机制之间的一种联系，显示了针对这类型患者，可以将肠道中睾酮降解菌作为靶点的潜在治疗方向。这有利于特定类型的抑郁症的对因治疗，以期望降低居高不下的复发率。事实上，除了抑郁症以外，睾酮不足还会使男性出现性欲低下，力量下降，记忆力减退，易患骨质疏松症和心血管疾病等不良后果。因此，肠道睾酮降解菌的发现具有潜在的更广泛的临床意义。（转自BioArt）