Science：十年探索，终于找到了基因调控有关的丢失拼图

　　

   

   

图片:一个假设的模型EHMT1(蓝色;PDB 7T7M)甲基化组蛋白H3上的H3K23位置(红色;PDB 7 at8)。    

经过十年的不懈探索，约翰霍普金斯大学医学院的科学家们说，他们发现了一对调节基因组功能的酶的新作用，当它们缺失或突变时，就会与脑瘤、血癌和克里夫斯特拉综合征(一种罕见的遗传神经认知障碍)等疾病有关。

这项新发现发表在11月21日的《科学》杂志上，最终可以帮助科学家了解由这些酶的破坏引起的疾病，并开发出新的治疗方法。

约翰霍普金斯大学医学院药理学和分子科学副教授Sean Taverna博士说:“更好地了解酶如何影响我们基因组的活性，为生物学提供了有价值的见解，并可以帮助研究人员设计新的疾病治疗方法。”

这项研究开始于十多年前，当时Taverna正在寻找影响嗜热四膜虫(一种单细胞淡水生物)DNA活性的因素。在最初的研究中，研究小组发现了一种以前未知的信号，这种单细胞生物用来“标记”它已关闭的基因。

标记的位置在组蛋白上，组蛋白就像紧紧缠绕DNA的线轴，经常关闭基因，保护DNA不受损伤。如果四膜虫不能添加标记——这一过程被称为甲基化，它将化学标记添加到组蛋白的一部分H3K23上——DNA就会受损，细胞就会生长不良。

在2016年发表的一项后续研究中，Taverna发现H3K23位点在四膜虫和哺乳动物(包括人类)之间是保守的。然而，控制化学标签如何放置在H3K23上的酶在不同物种之间是不同的。

没有这些甲基化酶H3K23“作者”的身份，研究人员发现很难研究H3K23在人类生物学和疾病中的作用。

因此，Taverna领导了一项新的研究，寻找哺乳动物酶，添加化学标签到H3K23。

在筛选了许多书写甲基化的酶后，Vinson只发现了一对酶，EHMT1/GLP和EHMT2/G9a，它们在H3K23组蛋白位置上放置了化学标记。

当研究人员使用药物抑制剂和基因突变来对抗实验室中生长的人类脑细胞(神经元)中的酶对时，酶在H3K23组蛋白位置上放置甲基化标记的能力显著降低。

Yegnasubramanian说:“在人类神经元细胞中建立了这个最初的先例，现在研究这些酶和H3K23修饰在许多健康和疾病(包括人类癌症)中的作用的大门是敞开的。”

现在研究人员知道EHMT1/GLP和EHMT2/G9a在H3K23组蛋白位置放置化学标签，他们的目标是了解它们如何做到这一点的精确机制，并开发针对这种活动的药物。

Taverna说:“我们想更好地理解为什么当这些酶不能正常工作时，疾病会发生，以及它们与H3K23的关系。”

除了Taverna、Yegnasubramanian和Vinson，其他参与这项研究的研究人员包括阿肯色大学医学科学学院的Kimberly Stephens;罗伯特·n O 'Meally先生Bhat和约翰霍普金斯大学的罗伯特?科尔;沃尔特里德陆军研究所的布莱尔·丹西。

这项研究的资金由美国国立卫生研究院(R01GM118760, R01CA221306和F31GM130114)、美国国家科学基金会、欧文·a·汉森纪念基金会和联邦基金会提供。