电穿孔表达IL-12的自扩增RNA有效抑制肿瘤发生

　　

在过去的十年中，癌症免疫治疗领域取得了显著的进展。免疫系统检查点抑制剂的发现，以及随后使用的双特异性抗体、特异性阻断抗体、过继细胞疗法或细胞因子，使我们能够从不同的角度面对癌症，这些疗法利用免疫细胞识别和杀死肿瘤细胞的能力。

尽管取得了这些进展，但仍有许多类型的肿瘤对免疫疗法没有反应。肿瘤基质的复杂性，其异常的血管，代谢限制，免疫抑制细胞招募到肿瘤床，以及免疫抑制微环境的产生是免疫系统必须面对的抗肿瘤作用的巨大障碍。基于自我扩增RNA (saRNA)的病毒载体可以产生高水平和短暂的转基因表达，并诱导先天免疫反应，使其成为抗肿瘤治疗的有趣工具。这些载体通常以病毒颗粒的形式传递，但也可以以RNA的形式给药。

最近，来自纳瓦拉CIMA大学的研究人员在《Molecular Therapy-Nucleic Acids》杂志上发表了一篇题为“表达IL-12的自我扩增RNA在肿瘤内电穿孔诱导小鼠癌症模型的抗肿瘤作用”的文章。这项研究表明，通过电穿孔局部递送saRNA可能是一种有吸引力的癌症免疫治疗策略。这种方法可以很容易地转化为临床实践，特别是对于可被皮肤接触的肿瘤。

图1 表达IL-12的自我扩增RNA瘤内电穿孔诱导小鼠癌症模型的抗肿瘤作用

在这项研究中，研究人员通过电穿孔塞姆利基森林病毒(SFV) saRNA在体内局部治疗小鼠结直肠MC38皮下肿瘤来评估这种可能性。利用编码荧光素酶的SFV载体优化肿瘤中saRNA电穿孔的条件。

然后，研究人员使用SFV saRNA评估了这种方法的治疗潜力，SFV saRNA编码白介素-12 (SFV- Il -12)，这是一种具有强烈抗肿瘤作用的促炎细胞因子。通过使用SFV-IL-12 RNA的最佳电穿孔条件，研究人员能够在MC38结肠腺癌和PM299L HCC肿瘤中诱导出显著的抗肿瘤作用。在电穿孔前向肿瘤注射透明质酸酶可增强这种作用。这种酶可以降解肿瘤中富含HA的基质，可能使saRNA更好地分布，在电穿孔后，saRNA可以接触到更多的细胞。

事实上，研究人员之前已经观察到MC38肿瘤可以表达PD-L1，这可能会抑制抗肿瘤反应。因此，SFV-IL-12电穿孔联合抗PD-L1单克隆抗体(mAb)能够进一步增强该疗法的治疗效果。

先前的研究证明，表达抗PD-L1的SFV VP (SFV-aPD-L1)瘤内递送可诱导强抗肿瘤作用。因此，电穿孔SFV-aPD-L1 RNA在未来的实验中是否也能产生治疗作用将是一个有趣的实验。总之，本研究结果表明，通过电穿孔传递sRNA可能是一种有吸引力的局部癌症免疫治疗策略。这种方法更容易应用于临床实践，特别是经皮可及肿瘤。

Silva-Pilipich N, et al. Intratumoral electroporation of a self-amplifying RNA expressing IL-12 induces antitumor effects in mouse models of cancer. Molecular Therapy-Nucleic Acids, 2022, 29: 387-399