用“果汁”来理解DNA是如何在细胞核中包装的

南卡罗来纳医科大学的研究人员在《生物化学杂志》上报道说，主要负责将DNA包装在细胞核中的蛋白质已经被确定。假设HDAC1和HDAC2在DNA包装中发挥了冗余作用。利用一种新的提取系统，研究人员发现驱动DNA包装的是HDAC1，而不是HDAC2。了解哪些蛋白质能更好地包装/解包装DNA，癌细胞对DNA通路的变化特别敏感。

　　

   

   

图片:组蛋白缠绕DNA    

如果你把在你的一个细胞中发现的DNA从头到尾拉伸，它会延伸大约2米或6.5英尺。你体内的每一个细胞都可以通过将DNA缠绕在一种叫做组蛋白的蛋白质上来打包这么多DNA。当细胞需要进入细胞分裂等正常过程时，DNA是打开和关闭的。然而，许多癌细胞对DNA的打包和拆封特别敏感，因为它们的分裂速度比我们健康的正常细胞快得多。了解哪些蛋白质专门包装和分解DNA可以帮助我们更准确地用抑制剂靶向这些癌细胞。

由David Long博士领导的南卡罗来纳医科大学(MUSC)研究小组在《生物化学杂志》上报告说，一种名为HDAC1的蛋白质在组蛋白周围的DNA包装中发挥的作用比以前认为的更大。

Long说:“细胞需要小心地拆开并读取它们的DNA，以创造在你体内发现的不同蛋白质。”

为了解释DNA包装是如何工作的，这篇文章的第一作者Colleen Quaas博士提供了一个类比。

她说:“组蛋白就像一个卷轴，DNA就像缠绕在卷轴上的软管。”Quaas在朗的实验室做这项研究时是一名研究生。她现在是MUSC Tim Barnoud博士实验室的博士后研究员。Quaas的新研究目标包括开发治疗胰腺癌的新疗法。

在这项研究之前，HDAC1和HDAC2被认为通过将DNA缠绕在组蛋白“卷轴”上，发挥类似的作用，提供一些内置的冗余。利用Long实验室开发的一种新技术，两位研究人员开始探索和比较HDAC1和HDAC2蛋白的功能。他们发现事实远比这复杂。

Long说:“事情比你想象的要复杂得多，所以所有这些非常简单的早期解释都有待进一步挖掘和探索。”

制造蛋白质的所有必要信息都写在你的DNA里。为了扩展夸斯的类比，想象一下使用DNA制造蛋白质的过程，就像给花园浇水一样。你需要把软管从卷轴上松开来给所有的植物浇水，当你浇完水后，把软管绕回卷轴上。

为了更好地了解哪些蛋白质在将DNA缠绕起来的过程中发挥作用，朗利用从非洲爪蛙卵中提取的提取物开发了一个系统。提取系统包括细胞核内的所有蛋白质，但去除DNA。

“这种提取物基本上就像一种细胞果汁，如果你把细胞核想象成一个橙子，那么提取物就是被挤出来的果汁。我们正在研究所有从橙子中‘挤出来’的蛋白质。”

该提取系统的独特之处在于，它不依赖于细胞培养或动物模型来回答科学问题。研究人员可以简单地将感兴趣的DNA添加到浓缩蛋白质的提取系统中，并分析DNA是如何包装或拆开的。此外，他们可以确定哪些特定的蛋白质与他们添加到提取系统中的DNA相互作用。

Quaas说:“我们可以在细胞外实时观察DNA，这使得DNA的机制研究更容易实现。”

Long说:“我们可以在提取物中做很多在细胞中做不到的事情，因为你必须让细胞存活。”“我们可以把东西拿出来，再把东西放回去，所以操纵这个系统非常容易。”

Long和Quaas想看看当他们使用针对不同组HDAC蛋白的抑制剂时会发生什么。目前，多种HDAC抑制剂已被美国食品和药物管理局批准，并用于癌症治疗的临床试验。研究人员决定测试这些抑制剂中的几种，并发现romidepsin (Istodax, Bristol-Meyers Squibb)特别地阻止了DNA的堆积。

Romidepsin同时针对HDAC1和HDAC2，但之前不知道这两种HDACs中究竟是哪一种负责DNA包装。在他们的研究中，研究人员开发了专门针对HDAC1或HDAC2的工具。考虑到普遍的观点，他们认为不管他们的目标是哪种蛋白质，对DNA包装的影响都是一样的。相反，只有当HDAC1被抑制时，DNA的打包才会延迟。这让研究人员感到惊讶，促使他们进一步探索HDAC1如何与HDAC2以外的蛋白质相互作用以完成其工作。

Quaas说:“我们发现HDAC1和HDAC2在我们的系统中有不同的作用，它们也存在于不同的蛋白质复合物中。”

这项研究的发现很重要，原因有几个。首先，Long实验室使用的提取系统是新颖的，可以用来回答传统细胞或动物模型难以解决的问题。其次，未来的癌症治疗可以专注于开发专门针对单个HDAC蛋白的抑制剂。研究人员发现，HDAC1而不是HDAC2是DNA包装的主要驱动因素，因此在治疗过程中，仅针对HDAC1可能更有效，副作用也更少。

Long说:“这些选择性抑制剂是靶向癌细胞的好方法。”“癌细胞生长迅速，所以如果我们能破坏它们包装和分解DNA的方式，就会使它们对细胞死亡更加敏感。”